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Intelectina

Las intelectinas son lectinas (proteínas que se unen a los carbohidratos) expresadas en humanos y otros cordados . Los humanos expresan dos tipos de intelectinas codificadas por los genes ITLN1 e ITLN2 respectivamente. [1] [2] Varias intelectinas se unen a residuos de carbohidratos específicos de microbios. Por lo tanto, se ha propuesto que las intelectinas funcionen como lectinas inmunes. [3] [4] Aunque las intelectinas contienen un dominio similar al fibrinógeno que se encuentra en la familia de ficolinas de lectinas inmunes, existe una divergencia estructural significativa. [5] Por lo tanto, las intelectinas pueden no funcionar a través de la misma vía de complemento de lectina. La mayoría de las intelectinas aún están poco caracterizadas y pueden tener diversas funciones biológicas. También se ha demostrado que la intelectina-1 humana (hIntL-1) se une a la lactoferrina , [6] pero la consecuencia funcional aún debe dilucidarse. Además, hIntL-1 es un componente importante del moco asmático [7] y también puede estar involucrado en la fisiología de la insulina. [8]

Diversidad

La primera intelectina se descubrió en el ovocito de Xenopus laevis y se denomina XL35 o XCGL-1. [9] [10] [11] El ovocito de X. laevis también contiene una XCGL-2 estrechamente relacionada. [12] Además, los embriones de X. laevis secretan lectina epidérmica embrionaria de Xenopus en el agua ambiental, presumiblemente para unirse a los microbios. [13] [14] XSL-1 y XSL-2 también se expresan en el suero de X. laevis cuando se estimula con lipopolisacárido. [15] Se descubrieron dos intelectinas intestinales adicionales en X. laevis [16]

El ser humano tiene dos intelectinas: hIntL-1 (omentina) y hIntL-2. [17] El ratón también tiene dos intelectinas: mIntL-1 y mIntL-2. [18]

Sistema inmunitario

Varias líneas de evidencia sugieren que las intelectinas reconocen microbios y pueden funcionar como una proteína de defensa inmune innata. La intelectina tunicada es una opsonina para la fagocitosis por hemocito. [19] Se ha demostrado que la intelectina de anfioxo aglutina bacterias. [20] [21] En el pez cebra y la trucha arcoíris, la expresión de intelectina se estimula tras la exposición microbiana. [22] [23] [24] Mamíferos como las ovejas y los ratones también regulan positivamente la expresión de intelectina tras una infección parasitaria. [25] [26] El aumento de la expresión de intelectina tras la exposición microbiana apoya la hipótesis de que las intelectinas desempeñan un papel en el sistema inmunológico.

Estructura

Aunque las intelectinas requieren iones de calcio para funcionar , las secuencias no se parecen en nada a las lectinas de tipo C. [3] Además, solo alrededor de 50 aminoácidos (el dominio similar al fibrinógeno) se alinean con cualquier proteína conocida, específicamente la familia de las ficolinas . [2] Los primeros detalles estructurales de una intelectina provienen de la estructura cristalina del dominio de reconocimiento de carbohidratos XEEL marcado con selenometionina (Se-Met XEEL-CRD) resuelto por Se- SAD . [5] XEEL-CRD se expresó y se marcó con Se-Met en células de insecto High Five usando un baculovirus recombinante . El pliegue similar al fibrinógeno se conserva a pesar de la divergencia de la secuencia de aminoácidos. Sin embargo, hay inserciones extensas en la intelectina en comparación con las ficolinas, lo que hace que la intelectina sea una clase estructural de lectina distinta. [5] La estructura Se-Met XEEL-CRD permite entonces la solución de la estructura mediante el reemplazo molecular de XEEL-CRD unido a D-glicerol 1-fosfato (GroP), [5] apo-intelectina-1 humana (hIntL-1), [4] y hIntL-1 unido a galactofuranosa. [4]

Cada cadena polipeptídica de XEEL y hIntL-1 contiene tres iones de calcio unidos: dos en el sitio de calcio estructural y uno en el sitio de unión del ligando. [4] [5] Los residuos de aminoácidos en el sitio de calcio estructural se conservan entre las intelectinas, por lo que es probable que la mayoría, si no todas, las intelectinas tengan dos iones de calcio estructurales. [5]

En el sitio de unión del ligando de XEEL y hIntL-1, el diol vecinal exocíclico del ligando de carbohidratos se coordina directamente con el ion calcio. [4] [5] Existen grandes variaciones en los residuos del sitio de unión del ligando entre los homólogos de intelectina, lo que sugiere que la familia de las intelectinas puede tener amplias especificidades de ligando y funciones biológicas. [5] Como no hay convenciones de numeración de intelectina en diferentes organismos, no se debe asumir una homología funcional basada en el número de intelectina. Por ejemplo, hIntL-1 tiene residuos de ácido glutámico en el sitio de unión del ligando para coordinar un ion calcio, mientras que la intelectina-1 del pez cebra carece de estos residuos ácidos. [5] Los residuos del sitio de unión del ligando de la intelectina-2 del pez cebra son similares a los presentes en hIntL-1.

Modo de unión del ligando de las intelectinas
  • Sitio de unión del ligando de lectina epidérmica embrionaria de Xenopus (XEEL) con D-glicerol 1-fosfato unido. El ion calcio se muestra como una esfera verde y las moléculas de agua ordenadas se muestran como esferas rojas.[5]
    Sitio de unión del ligando de lectina epidérmica embrionaria de Xenopus (XEEL) con D-glicerol 1-fosfato unido. El ion calcio se muestra como una esfera verde y las moléculas de agua ordenadas se muestran como esferas rojas. [5]
  • Sitio de unión del ligando de la intelectina-1 humana (hIntL-1) con alil-beta-D-galactofuranosa unida. El ion calcio se muestra como una esfera verde y las moléculas de agua ordenadas se muestran como esferas rojas.[4]
    Sitio de unión del ligando de la intelectina-1 humana (hIntL-1) con alil-beta-D-galactofuranosa unida. El ion calcio se muestra como una esfera verde y las moléculas de agua ordenadas se muestran como esferas rojas. [4]

Estado oligomérico

hIntL-1 es un trímero unido por disulfuro, como se muestra mediante SDS-PAGE no reductora [3] y cristalografía de rayos X. [4] A pesar de carecer de los enlaces disulfuro intermoleculares, XEEL-CRD es trimérico en solución. [5] El péptido N-terminal del XEEL de longitud completa es responsable de dimerizar el XEEL-CRD trimérico en un XEEL de longitud completa hexamérico unido por disulfuro. [5] Por lo tanto, los extremos N de las intelectinas son a menudo responsables de formar oligómeros unidos por disulfuro. En homólogos de intelectinas donde las cisteínas N-terminales están ausentes, el propio CRD puede seguir siendo capaz de formar oligómeros no covalentes en solución.

Estructuras triméricas de las intelectas
  • Intelectina-1 humana trimérica unida por disulfuro.[4]
    Intelectina-1 humana trimérica unida por disulfuro. [4]
  • Dominio de reconocimiento de carbohidratos de lectina epidérmica embrionaria de Xenopus trimérico (XEEL-CRD). Investigaciones biofísicas exhaustivas indican de manera concluyente que XEEL-CRD es trimérico en solución a pesar de carecer de los enlaces disulfuro intermoleculares que se encuentran en hIntL-1.[5]
    Dominio de reconocimiento de carbohidratos de lectina epidérmica embrionaria de Xenopus trimérico (XEEL-CRD). Investigaciones biofísicas exhaustivas indican de manera concluyente que XEEL-CRD es trimérico en solución a pesar de carecer de los enlaces disulfuro intermoleculares que se encuentran en hIntL-1. [5]

Referencias

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Lectura adicional