Iniciativa de neuroimagen para la enfermedad de Alzheimer

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La Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer ( ADNI ) es un estudio multicéntrico que tiene como objetivo mejorar los ensayos clínicos para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA). ^[1] Este estudio cooperativo combina la experiencia y la financiación del sector público y privado para estudiar a sujetos con EA, así como a aquellos que pueden desarrollar EA y controles sin signos de deterioro cognitivo. ^{[2] Los investigadores de 63 sitios en los EE. UU. y Canadá rastrean la progresión de la EA en el cerebro humano con} marcadores biológicos genéticos, bioquímicos y de neuroimagen . ^{[2] [3]} Este conocimiento ayuda a encontrar mejores ensayos clínicos para la prevención y el tratamiento de la EA. La ADNI ha tenido un impacto global, ^[4] en primer lugar al desarrollar un conjunto de protocolos estandarizados para permitir la comparación de resultados de múltiples centros, ^[4] y en segundo lugar por su política de intercambio de datos que pone a disposición todos los datos sin embargo a investigadores calificados en todo el mundo. ^[5] Hasta la fecha, más de 1000 publicaciones científicas han utilizado datos de ADNI. ^[6] Se han diseñado e implementado varias otras iniciativas relacionadas con la EA y otras enfermedades utilizando ADNI como modelo. ^[4] ADNI está en funcionamiento desde 2004 y actualmente cuenta con financiación hasta 2021. ^[7]

Objetivos principales

• Detectar los primeros signos de EA y rastrear la enfermedad utilizando biomarcadores .
• Validar, estandarizar y optimizar biomarcadores para ensayos clínicos de EA .
• Poner todos los datos y muestras a disposición para compartirlos con diseñadores de ensayos clínicos y científicos de todo el mundo.

Historia y financiación

La idea de una colaboración entre instituciones públicas y compañías farmacéuticas privadas para financiar un gran proyecto de biomarcadores para estudiar la EA y acelerar el progreso hacia tratamientos efectivos para la enfermedad fue concebida a principios del milenio por Neil S. Buckholz en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) y el Dr. William Potter, en Eli Lilly and Company . ^[1] La Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI) comenzó en 2004 bajo el liderazgo del Dr. Michael W. Weiner, financiada como una asociación público-privada con $27 millones aportados por 20 empresas y dos fundaciones a través de la Fundación para los Institutos Nacionales de Salud y $40 millones del NIA . El estudio inicial de cinco años (ADNI-1) se extendió por dos años en 2009 mediante una subvención de Grant Opportunities, y en 2011 y 2016 mediante renovaciones competitivas adicionales de la subvención ADNI-1 (ADNI-2 y ADNI-3, respectivamente) ^[7] (Tabla 1).

Inscripción de participantes

El ADNI inscribe a participantes de entre 55 y 90 años que son reclutados en 57 sitios en los EE. UU. y Canadá. Un grupo tiene demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, otro grupo tiene problemas leves de memoria conocidos como deterioro cognitivo leve (DCL) y el grupo de control final está formado por participantes ancianos sanos. El ADNI-1 inscribió inicialmente a 200 ancianos sanos, 400 participantes con DCL y 200 participantes con enfermedad de Alzheimer. ^[6] El ADNI-GO, el ADNI-2 y el ADNI-3 agregaron participantes adicionales para aumentar la cohorte, para un tamaño de cohorte final de más de 1000 participantes ^[7] (Tabla 1).

Tabla 1:

Pruebas a los participantes

ADNI utiliza una variedad de técnicas para estudiar a sus participantes. Después de obtener el consentimiento informado, los participantes se someten a una serie de pruebas iniciales que se repiten a intervalos durante los años siguientes (Tabla 2): ^[2]

• Una evaluación clínica para evaluar la salud general y los antecedentes relevantes, como la educación.
• pruebas neuropsicológicas para evaluar aspectos de la función cerebral afectados por la EA, como la memoria , la función ejecutiva y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria .
• Pruebas genéticas para el principal factor de riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer, APOE ε 4, el gen de una forma de apolipoproteína E y otros estudios
• punción lumbar para recolectar líquido cefalorraquídeo (LCR), que se analiza para detectar los biomarcadores de EA, β- amiloide , el componente principal de las placas amiloides , y la proteína tau , que forma los ovillos tau del cerebro del Alzheimer .
• Imágenes por resonancia magnética (IRM) para evaluar la estructura cerebral, la conectividad y el alcance de la enfermedad de la sustancia blanca .
• Tomografías por emisión de positrones (PET) para evaluar qué tan bien el cerebro utiliza la glucosa y la extensión de las placas amiloides y los ovillos de tau.
• Examen neuropatológico si un participante muere y ha dado su consentimiento para la autopsia. Esto permite diagnosticar definitivamente la enfermedad de Alzheimer al identificar placas amiloides y ovillos de tau, y también identificar otras comorbilidades comunes.

Tabla 2

Intercambio de datos

Una característica definitoria de ADNI es el compromiso de todos los grupos de investigación participantes de compartir la propiedad de los datos antes de la finalización de la investigación y de los colaboradores de renunciar a cualquier oportunidad de patente. Esto ha sido descrito por el jefe del comité de publicación de datos y ADNI como "un experimento radical en el acceso abierto a los datos". ^[3] Todos los datos generados por el estudio ADNI se ingresan en el archivo de datos alojado en el Laboratorio de Neuroimagen (LONI) en la Universidad del Sur de California. ^[5] En 2013, los datos de secuenciación del genoma completo para toda la cohorte ADNI se agregaron a la base de datos LONI. ^[8] Los investigadores calificados de todo el mundo pueden acceder a conjuntos de datos clínicos y de imágenes que han sido sometidos a procedimientos de control de calidad. Hasta la fecha, se han recibido casi 1800 solicitudes para el uso de datos de investigadores de múltiples disciplinas, y se han descargado más de 7 millones de imágenes de escáneres cerebrales y conjuntos de datos clínicos. ^[9]

ADNI aporta datos a una serie de consorcios y proyectos de big data que tienen el potencial de desvelar muchos de los misterios de las enfermedades neurológicas. ^[10] Comparte datos genéticos y de imágenes con el consorcio Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA), que utiliza la genética de imágenes para estudiar 12 enfermedades cerebrales importantes, entre ellas la esquizofrenia, la enfermedad bipolar y la depresión. ^[11] El conjunto de datos de ADNI también se utilizó como conjunto de datos de "prueba" en el desafío nº 1 de big data sobre la enfermedad de Alzheimer del Diálogo sobre evaluación y métodos de ingeniería inversa (DREAM) para el descubrimiento de nuevos biomarcadores predictivos de la enfermedad de Alzheimer. ^[12] Una medida del éxito de este enfoque de intercambio de datos abiertos es la cantidad de publicaciones científicas que surgen de los datos de ADNI: actualmente más de 1000 y una amplia variedad de campos que incluyen áreas fuera de la enfermedad de Alzheimer. ^[9]

Desarrollo de protocolos estandarizados

ADNI ha desarrollado protocolos estandarizados que permiten comparar directamente los resultados de múltiples centros, tanto dentro del estudio como a nivel mundial. ^[4] Estos incluyen métodos para la adquisición y el control de calidad de exploraciones de MRI y PET en escáneres que difieren en el proveedor, la plataforma de software y la intensidad de campo, y también para el análisis de biomarcadores del LCR. Los métodos estandarizados ^[13] ahora son utilizados por compañías farmacéuticas y en ensayos clínicos de tratamientos preventivos y modificadores de la enfermedad de Alzheimer.

Trayectorias de los biomarcadores a lo largo de la progresión de la enfermedad

Un objetivo inicial de ADNI fue comprender el desarrollo de la patología de la EA mediante el seguimiento de imágenes y biomarcadores del LCR a lo largo de la progresión de la enfermedad ^[1] de acuerdo con la hipótesis amiloide .

Un modelo de cómo cambian los diferentes biomarcadores de la EA durante el desarrollo de la EA ^{[14] [15]} propuso que los biomarcadores se vuelven anormales en el siguiente orden:

1. β-amiloide (que indica el depósito de amiloide en placas fuera de la célula, medido en el LCR y mediante PET amiloide)
2. Tau (que indica la formación de fibrillas tau con las neuronas)
3. Metabolismo de la glucosa (medido en PET, indicando daño a las neuronas)
4. Resonancia magnética estructural (que indica daño a la estructura cerebral)
5. Deterioro cognitivo

Este modelo ha sido ampliamente validado utilizando datos ADNI longitudinales en pacientes que tienen niveles anormales de depósito de amiloide, ^{[9] [16]} en consonancia con la hipótesis amiloide.

Otros hallazgos significativos

Estudios que utilizan datos transversales y longitudinales de resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones, genéticos, cognitivos, de fluidos biológicos y de autopsias de ADNI han informado que:

• La patología de la enfermedad de Alzheimer ya está presente en personas sin signos externos de pérdida de memoria. Estas personas cognitivamente normales pueden tener ya una atrofia cerebral sutil. ^{[17] [18] [19]}
• La EA progresa siguiendo un patrón típico, comenzando en la corteza entorinal en la EA preclínica, extendiéndose a otras regiones que afectan la memoria, luego la función y otras capacidades cognitivas en la EA leve a moderada y finalmente en la EA grave (Figura 1).

Figura 1: La EA progresa a través del cerebro siguiendo un patrón característico específico ^[20]

• La propagación se puede observar en patrones de cambios en los biomarcadores de deposición de β-amiloide (Figura 2), metabolismo de la glucosa (Figura 3) y en cambios estructurales en el cerebro medidos por resonancia magnética (Figura 4). ^[9]

• 

  Figura 2: Depósito de β-amiloide. Esta imagen muestra una tomografía por emisión de positrones (PET) con compuesto B de Pittsburgh (PIB) de un paciente con enfermedad de Alzheimer a la izquierda y de una persona mayor con memoria normal a la derecha. Las áreas en rojo y amarillo muestran altas concentraciones de PiB en el cerebro y sugieren altas cantidades de depósitos de amiloide en estas áreas.

  Figura 3: Tomografías por emisión de positrones que muestran diferencias en el metabolismo de la glucosa en un cerebro normal a la izquierda y en el cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer a la derecha. El rojo/amarillo corresponde a un metabolismo más alto y el azul/violeta corresponde a un metabolismo más bajo, lo que indica daño a las neuronas.

  

  Figura 4. Los cambios estructurales en el cerebro de la persona con Alzheimer en comparación con el cerebro normal incluyen adelgazamiento de la corteza, expansión de los ventrículos, agrandamiento de los surcos y pérdida general del volumen cerebral.

• La EA se caracteriza por la alteración progresiva del conectoma cerebral . ^{[21] [22]} A medida que la enfermedad progresa, hay menos conexiones entre las regiones esenciales del cerebro (Figura 5).

• 

  Figura 5. Representación en red de la conectividad cerebral. El grosor de las líneas representa la fuerza de la conexión entre las diferentes áreas cerebrales. Los "centros" importantes están marcados como círculos. A medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, las conexiones individuales se erosionan. ^[23]

• Además de APOE ε 4, muchos genes son la base de la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Los datos de ADNI han ayudado a identificar o confirmar 10 de los aproximadamente 20 genes de riesgo identificados actualmente ^{[24] [25]}
• La enfermedad cerebrovascular puede acelerar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. ^{[26] [27] [28]}
• Tanto los grupos cognitivamente normales como los de deterioro cognitivo leve son patológicamente heterogéneos. Algunas personas no presentan signos de EA, algunas muestran signos de progresión rápida a EA y otras muestran signos de progresión a demencias distintas de EA. ^{[16] [29]}

Diagnóstico de la EA y predicción de la EA futura

Los datos de ADNI se han utilizado para probar muchos algoritmos de aprendizaje automático de diagnóstico y pronóstico. ^[9] Los más exitosos hasta la fecha han utilizado enfoques de aprendizaje profundo que combinan datos longitudinales que registran cambios en biomarcadores a lo largo del tiempo a partir de más de una modalidad de imágenes, genética o biológica.

Diagnóstico

Un ejemplo ^[9] de una combinación de biomarcadores que pueden diagnosticar con precisión la EA es:

1. Cambios en los patrones de atrofia cerebral a lo largo del tiempo (medidos mediante resonancia magnética)
2. Niveles de β-amiloide y tau (medidos en el LCR)

Un segundo enfoque para el diagnóstico es extraer la información más pertinente únicamente de las exploraciones de resonancia magnética. ^[9] Los algoritmos de aprendizaje profundo pueden diagnosticar la EA con una precisión superior al 95 %, ^{[30] [31] [32] [33] [34]} y pueden diagnosticar deterioro cognitivo leve debido a la EA con una precisión superior al 82 %. ^{[31] [35] [36]}

Como las exploraciones por imágenes son caras y a veces no están disponibles, y el análisis del LCR requiere un procedimiento invasivo de punción lumbar , las muestras de sangre de ADNI se están utilizando para desarrollar pruebas de sangre diagnósticas para uso clínico. Actualmente, estas no son tan precisas como otros métodos. ^{[37] [38]}

Predicción

Los algoritmos de aprendizaje profundo que extraen la información más pertinente de las exploraciones de resonancia magnética también pueden predecir la progresión de pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) a enfermedad de Alzheimer con varios años de anticipación, con una precisión de más del 90 %. ^[39]

Desarrollo de biomarcadores para ensayos clínicos

El objetivo principal de ADNI es desarrollar biomarcadores que permitan ensayos clínicos exitosos. Los ensayos clínicos de EA ahora se centran en prevenir la enfermedad en lugar de curarla. ^[40] Debido a que la patología de EA se desarrolla muchos años antes de los signos externos de la enfermedad, como la pérdida de memoria, las terapias preventivas están dirigidas a personas cognitivamente normales. ^[40] Los estudios de ADNI se han centrado en dos aspectos de los ensayos clínicos en particular: 1) cómo seleccionar mejor a los participantes del ensayo que aún no muestran signos de deterioro cognitivo pero que tienen un alto riesgo de desarrollar EA (selección de sujetos); y 2) cómo detectar el efecto de una terapia (medidas de resultados).

Selección de tema

Los estudios de ADNI han demostrado que las personas que son positivas a la proteína β-amiloide o que tienen un volumen hipocampal pequeño o que portan un alelo APOE ε4 tienen un mayor riesgo de padecer EA. ^[9] Por lo tanto, los participantes de los ensayos clínicos pueden seleccionarse utilizando estos criterios. (39) Además, el uso de la estrategia de selección puede reducir la cantidad de participantes necesarios para detectar un efecto del tratamiento a lo largo de un ensayo factible (por ejemplo, 3 años).

1. Positividad de β-amiloide. Actualmente, el ensayo de fase 3 A4 que prueba el anticuerpo anti-amiloide solanezumab , utiliza la positividad de β-amiloide para seleccionar participantes de edad avanzada sin signos externos de EA. ^[41]
2. Volumen del hipocampo. El volumen del hipocampo permite diferenciar entre pacientes con deterioro cognitivo leve que desarrollarán enfermedad de Alzheimer y aquellos que se encuentran en vías diferentes de desarrollo de la enfermedad. Esto reduce el número de participantes necesarios para ensayos clínicos eficaces. ^{[42] El volumen del hipocampo es el primer biomarcador de imagen que la} Agencia Europea de Medicamentos ha calificado, con la ayuda de los datos de ADNI, para seleccionar pacientes para ensayos clínicos. ^[42] ADNI también contribuyó al desarrollo de una técnica estandarizada para medir manualmente el volumen del hipocampo a partir de exploraciones de resonancia magnética para su uso en ensayos clínicos. ^[43]
3. Alelo APOE ε4. Como este alelo es el mayor factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, se utiliza comúnmente en la selección de sujetos. ^[44]

Medidas de resultados

En los EE. UU., solo se han aprobado pruebas cognitivas como medidas de resultado para detectar cambios clínicos en ensayos clínicos de EA. Los estudios que utilizan datos de ADNI han ayudado a refinar estas pruebas para que sean más sensibles a cambios muy tempranos en la cognición. ^{[45] [46]} ADNI está trabajando para desarrollar biomarcadores de imágenes como varias mediciones de atrofia cerebral por resonancia magnética como medidas de resultado alternativas a estas pruebas cognitivas. ^{[47] [48]}

Direcciones futuras

ADNI-3 seguirá a pacientes actuales y adicionales con cognición normal, deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer durante cinco años más. ^[7] El enfoque exclusivo del estudio es el siguiente:

1. Uso de métodos basados ​​en la web para la evaluación cognitiva de pacientes junto con el Registro de Salud Cerebral. ^[49]
2. Uso de imágenes PET de tau para determinar cómo se relacionan los ovillos de tau con los niveles de amiloide y la cognición
3. Desarrollo de la PET de tau como medida de resultados para reemplazar las medidas de resultados cognitivos en los ensayos clínicos de EA
4. Uso de técnicas de resonancia magnética del Proyecto Conectoma Humano para mapear los efectos de la EA en la conectividad cerebral
5. Uso de enfoques de biología de sistemas para comprender la genética de la enfermedad de Alzheimer y su relación con la biología de la enfermedad de Alzheimer
6. Uso de resonancia magnética de alta potencia para detectar cambios cerebrales estructurales muy tempranos asociados con la EA en pacientes asintomáticos.
7. Desarrollo de modelos para seleccionar participantes para ensayos clínicos de EA utilizando enfoques de medicina de precisión

Otros estudios modelados sobre ADNI

La organización, las estructuras de financiación, las metodologías estandarizadas y los enfoques de intercambio de datos abiertos del ADNI se han utilizado en varios estudios diferentes.

Enfermedad de Alzheimer relacionada

• ADNI mundial ^[50] : documenta la progresión de la enfermedad en una amplia gama de grupos raciales y étnicos en Europa, Japón, Argentina, Corea del Sur, Australia, China, Italia y Taiwán con el objetivo de mejorar los ensayos clínicos de EA.
• Departamento de Defensa ADNI : inscribe a veteranos de la Guerra de Vietnam para examinar el vínculo entre la lesión cerebral traumática , el trastorno de estrés postraumático y la EA. ^{[4] [7]} Financiado por el Departamento de Defensa de EE. UU.
• Estudio sobre la depresión ADNI : examina el vínculo entre la depresión en la vejez y el deterioro cognitivo. ^[4]

Otras enfermedades

• Iniciativa de marcadores progresivos de Parkinson : tiene como objetivo identificar biomarcadores para la progresión de la enfermedad de Parkinson y mejorar los ensayos clínicos para terapias para la enfermedad de Parkinson. ^{[51] [52]}
• Registro norteamericano para la atención e investigación en esclerosis múltiple : tiene como objetivo rastrear la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple , identificar nuevos biomarcadores, compartir datos abiertamente y, en última instancia, mejorar los ensayos clínicos para terapias para la esclerosis múltiple. ^[53]
• Iniciativa de biomarcadores del síndrome de Down : examina el vínculo entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer. ^[54]

Referencias

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