La inhibición prepulso ( PPI ) es un fenómeno neurológico en el que un preestímulo más débil ( prepulso ) inhibe la reacción de un organismo a un estímulo fuerte posterior que provoca reflejos ( pulso ), a menudo utilizando el reflejo de sobresalto. Los estímulos suelen ser acústicos, pero también se utilizan estímulos táctiles (por ejemplo, a través de bocanadas de aire sobre la piel) [1] y estímulos luminosos [2] . Cuando la inhibición prepulso es alta, la respuesta de sobresalto única correspondiente se reduce.
La reducción de la amplitud del sobresalto refleja la capacidad del sistema nervioso de adaptarse temporalmente a un estímulo sensorial fuerte cuando se da una señal más débil precedente para advertir al organismo. La PPI se detecta en numerosas especies, incluidos ratones y humanos. Aunque el grado de adaptación afecta a numerosos sistemas, el más cómodo de medir son las reacciones musculares, que normalmente se reducen como resultado de la inhibición nerviosa.
Los déficits de inhibición prepulso se manifiestan en la incapacidad de filtrar la información innecesaria; se han relacionado con anomalías de la activación sensoriomotora. Dichos déficits se observan en pacientes con enfermedades como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer , y en personas bajo la influencia de fármacos, manipulaciones quirúrgicas o mutaciones. Los estudios humanos sobre los IBP se han resumido en revisiones de Braff et al. (2001) [3] y Swerdlow et al. (2008). [4]
Las tres partes principales del procedimiento son el prepulso, el estímulo de sobresalto y el reflejo de sobresalto. Se utilizan diferentes intervalos de prepulso a pulso , o intervalos de adelanto , 30, 60, 120, 240 y 480 ms. El intervalo de adelanto cuenta desde el inicio del prepulso hasta el inicio del pulso. Si el intervalo supera los 500 ms, lo más probable es que se produzca una facilitación del prepulso (respuesta aumentada). [5]
Generalmente se utiliza una ráfaga de ruido blanco como estímulo acústico de sobresalto. Las duraciones típicas son 20 ms para el prepulso y 40 ms para el pulso. El ruido de fondo con 65-70 dB se utiliza en estudios humanos, y 30-40 dB en experimentos con roedores. El prepulso se establece típicamente 3-12 dB más alto que el fondo. La respuesta de sobresalto se mide en roedores utilizando las llamadas "cámaras de sobresalto" automatizadas o "cámaras estabilizadoras", con detectores que registran la reacción de todo el cuerpo. [5]
En los seres humanos, los movimientos de los músculos oculomotores (" reflejo de parpadeo " o " respuesta de parpadeo " evaluados mediante registro electromiográfico del músculo orbicular de los ojos y por oculografía) podrían utilizarse como medida. Los resultados de pulso solo se comparan con los de prepulso más pulso, y el porcentaje de reducción en el reflejo de sobresalto representa la inhibición prepulso. Se debe tener en cuenta la posible pérdida de audición, ya que, por ejemplo, varias cepas de ratones desarrollan pérdida de audición de alta frecuencia cuando maduran. [5]
La señal registrada debe ser filtrada por una banda de paso entre 28 Hz y 500 Hz. En este paso, se eliminan los artefactos de los movimientos oculares y la actividad muscular independientes de las respuestas del parpadeo. Para evitar artefactos de aliasing , la frecuencia de muestreo de la señal debe ser al menos de 1024 Hz, que es mayor que el doble del límite superior del filtro de paso de banda (el doble de la frecuencia de Nyquist ). Después del filtrado, la señal resultante se rectifica y suaviza. [6]
Al informar la desviación de la señal provocada por el estímulo de sobresalto, el término amplitud media (mA) se refiere a la respuesta de sobresalto promedio excluyendo los ensayos sin respuesta. Sin embargo, para calcular la magnitud media (mM), los ensayos sin respuesta se establecen en cero antes de promediar. Dividiendo el número de respuestas detectadas (número de ensayos utilizados para calcular la amplitud) por el número total de estímulos desencadenantes se obtiene la probabilidad de respuesta (P). Por lo tanto, al aumentar la probabilidad de respuesta, la magnitud de respuesta promedio se desplaza hacia la amplitud de respuesta promedio. [6] [7]
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Se recomienda utilizar la magnitud media calculada para informar la respuesta de sobresalto promedio. Dado que esta métrica también incluye medidas de falta de respuesta, presenta una mayor validez en comparación con la amplitud media. [6]
La magnitud de la PPI es a menudo significativa, alcanzando hasta el 65% en sujetos sanos, con una inhibición máxima que se observa típicamente en un intervalo de 120 ms. [9] La respuesta de sobresalto de referencia no afecta los niveles generales de PPI; este hallazgo se descubrió por primera vez en estudios con ratas [10] y luego se duplicó en los estudios con ratones. [11] La reacción opuesta, la facilitación prepulso (PPF), la tendencia de un sujeto a tener una mayor respuesta de sobresalto después de un estímulo prepulso de menor intensidad, se observa típicamente cuando el intervalo entre estímulos dura más de 500 ms. Se cree que la PPF refleja, al menos parcialmente, una atención sostenida: el prepulso, si no es seguido en menos de medio segundo por el pulso, tenderá a hacer que el sujeto tenga más probabilidades de tener una respuesta de sobresalto en lugar de menos.
Otra variable moderadora en la inhibición y facilitación del prepulso es la diferencia de sexo, con los hombres teniendo un PPI más alto (es decir, cuando un prepulso es seguido rápidamente por un pulso, todos los sujetos tienden a experimentar una respuesta de sobresalto reducida, con los hombres experimentando a menudo respuestas de sobresalto menores en comparación con las mujeres) y las mujeres teniendo un PPF más alto (es decir, cuando el prepulso ocurre más de medio segundo antes del pulso, todos los sujetos tienden a experimentar respuestas de sobresalto aumentadas, con las mujeres tendiendo a experimentar respuestas de sobresalto mayores que los hombres). [12] Para los estímulos acústicos, el PPI monoaural es más alto que el binaural: la respuesta de sobresalto se reduce cuando el estímulo (ruido) solo se experimenta en un oído en lugar de ambos oídos. [13] [14] Incluso el primer prepulso de una sesión de prueba induce inhibición, lo que indica que el condicionamiento y el aprendizaje no son necesarios para que ocurra este efecto. Sin embargo, la falta de condicionalidad ha sido cuestionada. [15] Sin embargo, un milésimo prepulso también induce inhibición; el fenómeno es altamente robusto [16]
La respuesta y la reacción se ven afectadas por la duración del intervalo y la atención. Se cree que los intervalos cortos utilizados en la tarea PPI no dan tiempo suficiente para la activación de una respuesta volitiva : se cree que la reacción a los pulsos y prepulsos separados por períodos cortos es involuntaria. Los prepulsos pueden ser atendidos o ignorados, y la atención afecta el resultado. En un estudio, se instruyó a estudiantes universitarios normales para que prestaran atención a uno de los tipos de prepulsos, agudos o graves, e ignoraran el otro. El prepulso atendido causó una inhibición significativamente mayor en el intervalo de 120 ms en comparación con el ignorado, y una facilitación significativamente mayor en el intervalo de 2000 ms. Esto refleja la tendencia de los sujetos a esperar escuchar una frecuencia particular de sonido pulsado, un efecto que es muy pronunciado cuando el prepulso ocurre dos segundos antes del pulso y cuando se escuchan otros pulsos que se están "ignorando" conscientemente. [17] El aumento de la duración del prepulso conduce a un aumento del PPI: cuanto más largo sea el prepulso, mayor será la reducción de las respuestas de sobresalto posteriores. El ruido de fondo constante facilita la respuesta de sobresalto, mientras que el ruido de fondo pulsado produce inhibición. [18]
La inhibición prepulso fue descrita por primera vez en 1862 por Sechenov y fue redescubierta al menos dos veces antes de que Howard S. Hoffman la descubriera nuevamente en 1963. Hoffman fue el primero en utilizar el término prepulso. Continuó su trabajo sobre el sobresalto hasta la década de 1980. Sus numerosos artículos sobre el reflejo y su modificación sentaron las bases para el uso generalizado de la inhibición prepulso en la actualidad en estudios sobre la esquizofrenia y otros trastornos. [19]
Una posible razón por la que se descubrió y redescubrió es que se confundió con el condicionamiento pavloviano. Otra es que no encajaba bien en las teorías de la época. [20]
Las alteraciones de la PPI se estudian en humanos y en muchas otras especies. Las más estudiadas son los déficits de PPI en la esquizofrenia, aunque esta enfermedad no es la única que se asocia a dichos déficits. Se han observado en el trastorno de pánico (Ludewig, et al., 2005), el trastorno esquizotípico de la personalidad , [21] el trastorno obsesivo-compulsivo (Swerdlow et al., 1993), la enfermedad de Huntington , [22] la enuresis nocturna y el trastorno por déficit de atención (Ornitz et al. 1992), y el síndrome de Tourette (Swerdlow et al. 1994; Castellanos et al. 1996). Según un estudio, las personas que tienen epilepsia del lóbulo temporal con psicosis también muestran disminuciones en la PPI, a diferencia de las que tienen TLE sin psicosis. [23] Por lo tanto, los déficits de PPI no son típicos de una enfermedad específica, sino que hablan de alteraciones en un circuito cerebral específico.
Los déficits de PPI representan un hallazgo bien descrito en la esquizofrenia , y el primer informe data de 1978. [24] Las anomalías también se observan en familiares no afectados de los pacientes. [25] [26] En un estudio, los pacientes no mostraron un aumento de PPI a los prepulsos atendidos. [27] Se ha demostrado que la dopamina , que desempeña un papel importante en la esquizofrenia, regula la compuerta sensoriomotora en modelos de roedores. [28] [29] Estos hallazgos se ajustan a la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia . En teoría, la alteración de la PPI en la esquizofrenia puede estar relacionada con los procesos de inundación sensorial y fragmentación cognitiva. Esto hace que la PPI alterada sea potencialmente útil como endofenotipo en el diagnóstico de la esquizofrenia.
Se ha demostrado que los antipsicóticos aumentan el IBP en los pacientes, y que los antipsicóticos atípicos tienen un efecto mayor. Los pacientes muestran la misma diferencia de género en el IBP que las personas sanas: los hombres tienen un IBP más alto en comparación con las mujeres. Un hallazgo notable es que los pacientes tienen deficiencia específica en el IBP con intervalos de prepulso de 60 ms en relación con intervalos de otras duraciones; esto sigue siendo así incluso bajo tratamiento antipsicótico. [30]
El otro hecho es la influencia del tabaquismo: la investigación sugiere que fumar efectivamente "calma los nervios". Los pacientes no fumadores tienen un IPP más bajo en comparación con los fumadores, y los fumadores empedernidos tienen el IPP más alto. [30] [31] Este hallazgo concuerda con las altas tasas de tabaquismo entre los pacientes esquizofrénicos , estimadas en un 70%, [32] con muchos pacientes fumando más de 30 cigarrillos al día. [33] Algunos estudios muestran una asociación de la esquizofrenia con los genes CHRNA7 y CHRFAM7A , que codifican la subunidad alfa7 de los receptores nicotínicos , pero otros estudios son negativos. [34] [35] Contrariamente a las predicciones, los ratones knock out de la subunidad alfa7 del receptor de nicotina no muestran alteraciones en el IPP. [36]
Los modelos murinos se utilizan ampliamente para probar hipótesis que vinculan los componentes genéticos de diversas enfermedades con la regulación sensoriomotora. Si bien algunas de las hipótesis se cumplen, otras no, ya que algunos modelos de ratones muestran un PPI sin cambios o aumentado en contra de lo esperado, como en las pruebas con ratones deficientes en COMT . [37]
Ciertos procedimientos quirúrgicos también alteran la PPI en los animales, ayudando a desentrañar el circuito subyacente.
Se han realizado muchos estudios con animales sobre la PPI para comprender y modelar la patología de la esquizofrenia. [38] Las técnicas de interrupción de la PPI similares a las de la esquizofrenia en roedores se han clasificado en una revisión [39] en cuatro modelos:
Se están probando diversos compuestos químicos en animales con estos déficits. Se podrían investigar más a fondo los compuestos capaces de restaurar la PPI por su posible función antipsicótica.
Se puede encontrar una revisión de las bases genéticas de la inhibición prepulso en un metanálisis realizado por Quednow et al. (2017). [40] Además, se puede encontrar un resumen actualizado de los hallazgos preclínicos y clínicos con IBP en una revisión exhaustiva reciente. [4]
