Inclisiran , vendido bajo la marca Leqvio , es un medicamento utilizado para el tratamiento del colesterol alto de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y para el tratamiento de personas con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), equivalentes de riesgo de ASCVD e hipercolesterolemia familiar heterocigota ( HeFH). [5] [7] [6] [9] Es un pequeño ARN de interferencia (ARNip) que actúa como inhibidor de una proproteína convertasa , específicamente, inhibiendo la traducción de la proteína PCSK9 . [10]
Inclisiran fue aprobado para su uso en la Unión Europea en diciembre de 2020. [7] En agosto de 2021, recibió la aprobación NICE para su uso por parte del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido. [11] En diciembre de 2021, fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos. [6] [9] [12] La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. lo considera un medicamento de primera clase . [13] En agosto de 2023, la Administración Nacional de Productos Médicos aprobó el uso de inclisiran en China. [14]
En la Unión Europea, inclisiran está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta, como complemento de la dieta en combinación con una estatina o estatina con otras terapias hipolipemiantes en personas que no pueden alcanzar el nivel de LDL- C objetivos con la dosis máxima tolerada de una estatina, o sola o en combinación con otras terapias hipolipemiantes en personas que son intolerantes a las estatinas o para quienes una estatina está contraindicada. [7]
En los Estados Unidos, está indicado como complemento de la dieta y del tratamiento con estatinas de máxima tolerancia para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) o enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica (ASCVD), que requieren una reducción adicional del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad ( C-LDL). [5] [6] La FDA aprobó una ampliación de sus indicaciones a pacientes con hipercolesterolemia primaria en julio de 2023. [15]
En China, inclisiran está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta. [14]
Inclisiran es un pequeño ARN de interferencia que actúa como inhibidor de una proproteína convertasa , específicamente, inhibiendo la traducción de la proteína denominada proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ). [10] [16] [17] [5] Las pequeñas moléculas de ARN de interferencia (ARNip) están diseñadas para intervenir en la vía de interferencia de ARN (ARNi), un mecanismo que funciona de forma natural, en el que se unen a un complejo dentro de la célula denominado ARN. -complejo silenciador inducido (RISC); después de la unión, la estructura RISC en el complejo siRNA-RISC se altera, lo que le permite escindir moléculas específicas de ARN mensajero (ARNm). [10] El complejo siRNA-RISC es catalítico y, por lo tanto, puede escindir múltiples copias del ARNm al que se dirige; Los ARNm escindidos no se traducen en proteínas y, por lo tanto, disminuye la concentración de la proteína a la que se dirige el diseño de ARNip. [10]
La proproteína convertasa, PCSK9, es una serina proteasa producida y secretada por el hígado cuya unión y acción sobre los receptores de LDL da como resultado una mayor degradación lisosomal en los hepatocitos, una consecuencia de lo cual es un aumento en el nivel de colesterol LDL circulante (y la inhibición de cual, la disminución de este nivel). [10] Los estudios de genética PCSK9 respaldaron la conclusión de que las disminuciones en el colesterol LDL circulante logradas de esta manera darían como resultado una "disminución del riesgo cardiovascular... sin consecuencias negativas aparentes para la salud", y la administración a largo plazo de anticuerpos con cortas medias horas in vivo. vidas, 1-2 veces al mes, redujo los niveles circulantes de colesterol PCSK9 y LDL, con el resultado de una "menor incidencia de eventos cardiovasculares que el placebo". [10] En conjunto, estos resultados contribuyeron a la validación de los ARNip dirigidos a PCSK9 para su desarrollo como una nueva terapia para su uso en la terapia para reducir el colesterol LDL; Específicamente, se buscaron y descubrieron pequeñas moléculas de ARN de interferencia (ARNip) de secuencia y estructura apropiadas [ se necesita aclaración ] como medio para disminuir los niveles de PCSK9, y posteriormente se desarrolló un candidato clínico. [10]
En 2019, The Medicines Company anunció resultados positivos del estudio fundamental de fase III (todos los criterios de valoración primarios y secundarios se cumplieron con una eficacia consistente con los estudios de fase I y II). La compañía anticipó presentaciones regulatorias en los EE. UU. en el cuarto trimestre de 2019 y en Europa en el primer trimestre de 2020. [18] Inclisiran está siendo desarrollado por The Medicines Company, una subsidiaria de Novartis , que obtuvo la licencia de los derechos de inclisiran de Alnylam. Productos farmacéuticos . [19] [20]
La eficacia de inclisiran se estudió en tres ensayos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo (ensayo 1/NCT03397121, ensayo 2/NCT03399370 y ensayo 3/NCT03400800) en los que participaron 3457 adultos con HeFH o ASCVD clínica. [6] [9] Los participantes inscritos estaban tomando estatinas de máxima tolerancia, pero requirieron una reducción adicional del LDL-C según su riesgo de eventos cardiovasculares. [6] En los tres estudios, la principal medida de resultado de efectividad fue el cambio porcentual en LDL-C desde el comienzo del ensayo hasta el día 510 (mes 17). [6] En cada ensayo, los participantes recibieron inyecciones debajo de la piel de 284 mg de inclisiran o un placebo en cuatro días separados: día 1, día 90 (mes 3), día 270 (mes 9) y día 450 (mes 15). [6]
En el estudio 1 participaron 1561 adultos con ASCVD. [6] En el día 510, el grupo de inclisirán tuvo una disminución promedio del LDL-C del 51%, mientras que el grupo de placebo tuvo un aumento promedio del LDL-C del 1%. [6] El estudio 2 inscribió a 1414 adultos con ASCVD. [6] En el día 510, el grupo de inclisirán tuvo una disminución promedio del C-LDL del 46%, mientras que el grupo de placebo tuvo un aumento promedio del C-LDL del 4%. [6] En el estudio 3 participaron 482 adultos con HeFH. [6] En el día 510, el grupo de inclisirán tuvo una disminución promedio del C-LDL del 40 %, mientras que el grupo de placebo tuvo un aumento promedio del C-LDL del 8 %. [6] Los ensayos se llevaron a cabo en 13 países: Canadá, República Checa, Dinamarca, Alemania, Hungría, Países Bajos, Polonia, Sudáfrica, España, Suecia, Ucrania, Reino Unido y Estados Unidos. [9]
No se ha determinado el efecto de inclisiran sobre la morbilidad cardiovascular (padecimiento de una enfermedad) y la mortalidad (muerte). [6] [21]
El costo de adquisición mayorista de inclisiran es de 3.250 dólares EE.UU. por inyección. [22]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .