La hipersensibilidad tipo III , en la clasificación de Gell y Coombs de las reacciones alérgicas, ocurre cuando hay acumulación de complejos inmunes ( complejos antígeno - anticuerpo ) que no han sido adecuadamente depurados por las células inmunes innatas , dando lugar a una respuesta inflamatoria y atracción de leucocitos . Hay tres pasos que conducen a esta respuesta. [1] El primer paso es la formación de complejos inmunes, que implica la unión de antígenos a anticuerpos para formar complejos inmunes móviles. El segundo paso es la deposición de complejos inmunes, durante el cual los complejos salen del plasma y se depositan en los tejidos. Finalmente, el tercer paso es la reacción inflamatoria, durante la cual se activa la vía clásica y se reclutan macrófagos y neutrófilos a los tejidos afectados. Tales reacciones pueden progresar a enfermedades por complejos inmunes .
Algunos ejemplos clínicos:
Otros ejemplos son:
Gel y Coombs definieron las reacciones de hipersensibilidad de tipo III como aquellas que involucran complejos inmunes solubles (en contraste con las hipersensibilidades de tipo II que involucran antígenos unidos a la membrana que pueden ser atacados por anticuerpos citotóxicos). En presencia de un antígeno multivalente (uno que puede unirse a múltiples anticuerpos simultáneamente), los anticuerpos pueden entrecruzarse para formar redes de anticuerpo y antígeno conocidas como complejos inmunes. El tamaño de un complejo inmune es un determinante importante de sus propiedades: los complejos inmunes más grandes tienden a ser fagocitados más fácilmente que los más pequeños, que tienen una tendencia a quedar atrapados en la vasculatura donde pueden provocar inflamación. Sin embargo, los complejos inmunes más grandes también se unen con mayor avidez a los receptores Fc . El tamaño del complejo inmune depende tanto de la cantidad de antígeno como de anticuerpo, y los complejos más pequeños se producen tanto en un gran exceso de antígeno como en una cantidad relativamente pequeña. [1] Otro determinante de las propiedades del complejo inmune es su carga, y en particular la carga del antígeno. Los antígenos cargados positivamente tienen afinidad por las superficies cargadas negativamente, como la membrana basal de los glomérulos en el riñón o la piel; sin embargo, esto también puede deberse a que los antígenos se desplazan a esos sitios antes de que se forme el complejo inmune. La IgG o la IgM dentro de los complejos inmunes pueden además reclutar la vía clásica de la cascada del complemento y unirse a C1q , lo que puede dar lugar a complejos inmunes que contienen C3 . El C3 puede entonces unirse por CD35 en la superficie de los eritrocitos, lo que entrega estos complejos inmunes a los fagocitos, como las células de Kupffer y los macrófagos de la pulpa roja . Esto es particularmente conveniente para los complejos inmunes grandes. No obstante, aunque el complemento puede promover la unión de los complejos inmunes a los fagocitos, el proceso está mediado por los receptores Fc, [5] [6] y, por lo tanto, el papel del complemento en este proceso se considera mejor como un acelerante de la fagocitosis. Esto es particularmente digno de mención porque el lupus eritematoso sistémico , una enfermedad autoinmune impulsada por hipersensibilidad tipo III canónica, se ha asociado con la deficiencia de ciertos componentes de la cascada del complemento, que promueven la persistencia de los complejos inmunes. [7]
El mecanismo por el cual los complejos inmunes son patógenos es complejo y mucho de lo que sabemos se deriva de modelos experimentales de la reacción de Arthus y la enfermedad del suero . Estos modelos apoyan que los receptores Fc juegan un papel dominante en la respuesta que puede ser aumentada por el sistema del complemento a través de la anafilatoxina C5a . [8] La ligadura de los receptores Fc en las superficies de las células efectoras inmunes puede dar lugar a una serie de respuestas, [9] como la desgranulación (p. ej., de los mastocitos, lo que causa la liberación de histamina y la posterior urticaria ), la fagocitosis, la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, la activación plaquetaria [10] que resulta en la formación de coágulos, etc.
La reacción puede tardar horas, días o incluso semanas en desarrollarse, dependiendo de si hay o no memoria inmunológica del antígeno precipitante. Por lo general, las características clínicas surgen una semana después del desafío inicial con el antígeno, cuando los complejos inmunes depositados pueden precipitar una respuesta inflamatoria. Debido a la naturaleza de la agregación de anticuerpos, los tejidos que están asociados con la filtración de sangre en gradientes osmóticos e hidrostáticos considerables (por ejemplo, sitios de formación de líquido urinario y sinovial , glomérulos renales y tejidos articulares respectivamente) soportan la peor parte del daño. Por lo tanto, la vasculitis , la glomerulonefritis y la artritis son afecciones comúnmente asociadas como resultado de respuestas de hipersensibilidad de tipo III. [11]
Como se observa en los métodos de histopatología , se observa vasculitis necrotizante aguda dentro de los tejidos afectados concomitantemente con infiltración neutrofílica , junto con un notable depósito eosinófilo ( necrosis fibrinoide ). A menudo, se puede utilizar la microscopía de inmunofluorescencia para visualizar los complejos inmunes. [11] La respuesta de la piel a la hipersensibilidad de este tipo se conoce como reacción de Arthus y se caracteriza por eritema local y cierta induración. La agregación plaquetaria, especialmente en la microvasculatura, puede causar la formación de coágulos localizados, lo que lleva a hemorragias manchadas. Esto tipifica la respuesta a la inyección de antígeno extraño suficiente para llevar a la condición de enfermedad del suero . [12]
La relevancia de la clasificación de Gell y Coombs de las reacciones alérgicas es cuestionada en la comprensión actual de la alergia y tiene una utilidad limitada en la práctica clínica. [6]