Ilana B. Witten es una neurocientífica estadounidense y profesora de psicología y neurociencia en la Universidad de Princeton . Witten estudia la vía mesolímbica , con especial atención a los mecanismos del circuito neuronal estriatal que impulsan el aprendizaje basado en recompensas y la toma de decisiones.
Witten creció en Princeton, Nueva Jersey , donde sus padres eran profesores en la Universidad de Princeton . [1] Su padre, Edward Witten , es un físico teórico y profesor de matemáticas en la Universidad de Princeton , y su madre, Chiara Nappi , es profesora de física. [1] Witten asistió a la Princeton High School en su ciudad natal y luego se quedó cerca de casa para asistir a la Universidad de Princeton para su educación universitaria. [1] La hermana de Witten, Daniela Witten , obtuvo una licenciatura en matemáticas y biología en la Universidad de Stanford. [2]
En Princeton , Witten se especializó en física, pero fue durante su licenciatura que se fascinó por la biología, específicamente la neurociencia. [1] Durante su primer año en Princeton, Witten trabajó como asistente de investigación en el laboratorio de Lee Merrill Silver , estudiando biología molecular y genética. [3] Más tarde en su licenciatura, Witten se unió al laboratorio de Michael J. Berry, donde realizó una investigación para su tesis de licenciatura en neurociencia computacional. [4] Su tesis de honores de licenciatura se tituló "Prueba de eficiencia metabólica en el código neuronal de la retina" y fue otorgada por el Departamento de Física. [4] Witten se graduó con una licenciatura en física en 2002 en Princeton . [1]
Inspirada por sus experiencias de investigación de pregrado, Witten realizó su educación de posgrado en neurociencia en la Universidad de Stanford en 2003. [5] Bajo la tutoría de Eric Knudsen , Witten exploró los mecanismos neurobiológicos de la atención y las estrategias de procesamiento de la información en el sistema nervioso central de los búhos. [6]
La predicción es un cálculo neuronal fundamental que realiza el cerebro para mediar las respuestas conductuales apropiadas a entornos cambiantes e inciertos. [7] En el trabajo de posgrado inicial de Witten, exploró cómo un circuito neuronal específico en la lechuza común predice la ubicación de los estímulos auditivos de movimiento. [7] El tectum óptico es un área del cerebro de la lechuza común que ayuda a orientar la mirada de la lechuza hacia un estímulo auditivo, y esto es posible gracias a las neuronas que codifican información del sistema auditivo para hacer un mapa topográfico del espacio auditivo. [7] Witten quería entender cómo cambia este mapa topográfico cuando los estímulos auditivos se mueven. [7] Descubrió que los campos receptivos auditivos se agudizan y cambian con la posición del estímulo, lo que demuestra que los campos auditivos realizan cambios predictivos para rastrear la ubicación de los estímulos auditivos. [7]
Witten se interesó entonces en explorar cómo el cerebro detecta un objeto singular cuando debe integrar una variedad de estímulos sensoriales e información de varios canales. [8] Utilizando un modelo de plasticidad hebbiana , Witten propuso que la plasticidad sináptica subyacente a la detección y representación de objetos en el cerebro resulta de la diferencia en las representaciones espaciales de un tipo de entrada en relación con la de otro. [8] Descubrió que la cantidad de plasticidad para cada canal de entrada sensorial dependía de la fuerza y el ancho del campo receptivo para ese canal. [8] Con entradas más fuertes guiando la plasticidad, esto podría explicar el desarrollo y mantenimiento de representaciones sensoriales alineadas en el cerebro. [8]
Después de defender su doctorado en 2008, Witten se quedó en Stanford para realizar sus estudios postdoctorales en el laboratorio de Karl Deisseroth . [1] Bajo la tutoría de Deisseroth, Witten aprendió a usar tecnologías optogenéticas para diseccionar tipos de células genéticamente definidos dentro de circuitos neuronales, y el interés particular de Witten eran las neuronas colinérgicas en los circuitos de recompensa del cerebro. [9] En un artículo de primer autor en Science , publicado en 2010, Witten diseccionó el papel de las neuronas colinérgicas en el núcleo accumbens que, aunque representan solo el 1% de las neuronas locales, juegan un papel importante en la modulación de los circuitos y la conducta impulsora. [9] Además, descubrió que estas interneuronas colinérgicas se activaban con la administración de cocaína, pero silenciarlas conducía a una mayor actividad de las neuronas espinosas medianas en el NaC y evitaba el condicionamiento a la cocaína en ratones. [9] El hallazgo de Witten destacó el papel fundamental que puede desempeñar una población tan pequeña de neuronas en la mediación de los resultados conductuales. [8]
Dado que la inhibición de las interneuronas colinérgicas en el cuerpo estriado mejoraba el condicionamiento inducido por fármacos, Witten y Deisseroth presentaron una patente para el uso de tecnologías optogenéticas en interneuronas colinérgicas en el NAc o cuerpo estriado. [10] Propusieron utilizar primero la tecnología para comprender mejor los comportamientos de recompensa y la adicción en modelos de roedores, y más tarde para dirigirse a circuitos neuronales específicos en el tratamiento de trastornos de adicción en humanos mediante la administración de polinucleótidos que codifican opsina en el cuerpo estriado. [10] A través de la estimulación óptica o eléctrica, esta tecnología permitiría estrategias de tratamiento temporalmente precisas para quienes sufren de adicción. [10]
Witten luego quiso aplicar la optogenética a modelos de ratas para explorar los circuitos neuronales de recompensa, por lo que creó las líneas conductoras Th::Cre y Chat::Cre en ratas. [11] Con estas nuevas líneas conductoras, Witten inyectó virus para expresar opsinas dependientes de Cre en el cerebro de la rata para aclarar la relación causal entre la activación de las neuronas dopaminérgicas y el refuerzo positivo en sus nuevas líneas conductoras de frecuencia. [11] Witten confirmó que la estimulación de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral en ratas Th::Cre produjo autoestimulación intracraneal, lo que destacó el poder de su herramienta para diseccionar circuitos neuronales específicos en ratas utilizando optogenética, lo que anteriormente no era posible. [11]
Witten continuó explorando los circuitos colinérgicos en el cuerpo estriado y el papel de las neuronas dopaminérgicas en el impulso de las conductas de recompensa durante su tiempo en el Laboratorio Deisseroth y se convirtió en coautora de muchos artículos durante sus cuatro años de permanencia en el laboratorio. [12]
Después de realizar un trabajo postdoctoral en el Laboratorio Deisseroth, Witten fue contratada por la Universidad de Princeton en 2012 para convertirse en profesora adjunta de psicología y neurociencia en el Instituto de Neurociencia de Princeton y el Departamento de Psicología. [1] Witten abrió su laboratorio en Princeton y se dedicó a explorar los circuitos neuronales que impulsan el aprendizaje de recompensas y la toma de decisiones en modelos de roedores. [5] Mediante el uso de técnicas como la optogenética, el comportamiento de los roedores, la electrofisiología, la obtención de imágenes y el modelado computacional, Witten y su equipo pueden descubrir mecanismos novedosos por los cuales los circuitos de recompensa estriatales y otros impulsan los comportamientos. [5] En 2018, Ilana fue ascendida a profesora asociada y se le otorgó la titularidad en la Universidad de Princeton. [13]
Además de su función como investigadora principal, Witten es miembro del comité de admisiones de estudiantes de posgrado del PNI, miembro del comité de selección de URM para el programa de verano del PNI, miembro del comité de rediseño del plan de estudios de estudiantes de posgrado, así como muchos otros roles en el comité para apoyar a su comunidad de neurociencia de Princeton. [5] Witten también enseña muchas clases en Princeton y es miembro de BRAIN CoGS (Circuits of Cognitive Systems), un proyecto de siete laboratorios financiado por el NIH para comprender cómo la función de la memoria de trabajo subyace a la toma de decisiones. [14]
En 2016, Witten y su equipo en Princeton publicaron un artículo que analizaba las distintas funciones de diferentes poblaciones de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo definidas por su región objetivo estriatal. [15] Encontraron que las neuronas dopaminérgicas que se proyectan al estriado ventral tienen respuestas más fuertes al consumo de recompensa y a las señales de predicción de recompensa, mientras que las neuronas dopaminérgicas que se proyectan al estriado dorsomedial responden de manera sólida a las elecciones contralaterales. [15] Aunque ambas subpoblaciones mostraron un error de predicción de recompensa, los hallazgos de Witten muestran que las distintas ubicaciones de entrada de la terminal de dopamina respaldan la especialización de la función en el estriado. [15]
Witten, que siguió estudiando las neuronas estriatales implicadas en el aprendizaje de recompensas, volvió a los hallazgos de su trabajo posdoctoral sobre las interneuronas colinérgicas estriatales para investigar la conexión entre sus perfiles de actividad, la plasticidad sináptica y el aprendizaje de recompensas. [16] Witten y su equipo descubrieron que la actividad de las neuronas colinérgicas regula las asociaciones aprendidas de extinción entre la cocaína y el contexto. [16] Además, las neuronas colinérgicas median una reducción sostenida de la entrada glutamatérgica presináptica en las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado. [16] Este trabajo destacó, por primera vez, el papel modulador de las interneuronas colinérgicas en el cuerpo estriado. [16]
Como la interacción social es intrínsecamente gratificante, Witten se interesó en orientar parte de su programa de investigación en torno a la comprensión del procesamiento de la información social dentro del sistema de recompensa dopaminérgico. En 2017, Witten y su equipo exploraron un subconjunto único de neuronas corticales prelímbicas (PL) implicadas en el comportamiento social que se proyectan al núcleo accumbens (NAc), la amígdala y el área tegmental ventral. [17] Curiosamente, la activación de la proyección PL-NAc condujo a una disminución de la preferencia social, por lo que Witten y su equipo buscaron comprender qué información transmitía esta proyección. [17] Descubrieron que transmitía información espacial y social que permitía la formación de asociaciones socioespaciales para guiar el comportamiento social. [17]
Witten y sus colegas examinaron luego las neuronas dopaminérgicas en el VTA de manera más rigurosa. [18] Aunque estas neuronas están asociadas canónicamente con circuitos de recompensa, han sido implicadas en varias otras variables conductuales, por lo que Witten estaba interesada en observar su capacidad para codificar recompensas, señales predictivas de recompensas, historial de recompensas, posición espacial, cinemática y elección conductual. [18] A través de imágenes de calcio in vivo, Witten y su equipo encontraron grupos funcionales de neuronas DA del VTA asociadas con variables asociadas y no asociadas con recompensas, y estas neuronas también estaban agrupadas espacialmente dentro del VTA. [18]
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