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Proteína de señalización antiviral mitocondrial

La proteína de señalización antiviral mitocondrial ( MAVS ) es una proteína esencial para la inmunidad innata antiviral . MAVS se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias, los peroxisomas y la membrana del retículo endoplasmático asociado a las mitocondrias (MAM). [5] [6] Tras la infección viral, un grupo de proteínas citosólicas detectará la presencia del virus y se unirá a MAVS, activando así MAVS. La activación de MAVS hace que la célula infectada por el virus secrete citocinas . Esto induce una respuesta inmune que mata las células infectadas por el virus del huésped, lo que resulta en la eliminación del virus.

Estructura

Representación esquemática del gen MAVS. Los sitios de reconocimiento de los ribosomas para la traducción se encuentran en la posición 1 y la posición 142 del gen MAVS, resaltados por la banda amarilla.

MAVS también se conoce como estimulador del promotor I de IFN-β (IPS-1), adaptador del dominio de reclutamiento de activación de caspasa que induce IFN-β (CARDIF) o adaptador de señalización inducida por virus (VISA). [7] MAVS está codificada por un gen MAVS . [7] [8] MAVS es una proteína de 540 aminoácidos que consta de tres componentes, un dominio de reclutamiento de activación de caspasa N terminal (CARD), un dominio rico en prolina y un dominio transmembrana C terminal (TM). [7]

Una vez que el gen MAVS se ha transcrito en ARN, los ribosomas pueden traducir la proteína MAVS desde dos sitios diferentes. [7] El sitio de traducción inicial genera la proteína MAVS de longitud completa. El sitio de traducción alternativo genera una proteína más corta, denominada “miniMAVS” o MAVS corta (sMAVS). [7] sMAVS es una proteína MAVS de 398 aminoácidos que carece del dominio CARD. Esto es importante porque el dominio CARD es donde se unen dos proteínas citosólicas para activar MAVS, lo que indica que hay un virus presente en la célula. [7]

Función

Los virus de ARN bicatenario son reconocidos por el receptor transmembrana tipo Toll 3 ( TLR3 ) o por una de dos proteínas citosólicas, los receptores tipo gen I inducible por ácido retinoico ( RIG-I ) y el gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma ( MDA5 ). [7] [8] [9] [10] RIG-I y MDA5 difieren en el ARN viral que reconocen, pero comparten muchas características estructurales, incluido el CARD N-terminal que les permite unirse a MAVS. [7] La ​​activación de MAVS conduce a un aumento de los niveles de citocinas proinflamatorias a través de la activación de factores de transcripción, factor nuclear kB ( NF-κB ), factor regulador del interferón 1 ( IRF1 ) y factor regulador del interferón 3 ( IRF3 ). [7] [8] [9] NF-κB, IRF1 e IRF3 son factores de transcripción y juegan un papel crítico en la producción de citocinas.

Mecanismos celulares de la vía MAVS

En un estado de reposo de la célula, se sabe que una proteína llamada mitofusina 2 (MFN2) interactúa con MAVS, evitando que MAVS se una a las proteínas citosólicas, como RIG-I y MDA5. [7] [8] Tras el reconocimiento del virus en el citosol, las membranas del RE asociadas a las mitocondrias (MAM) y las mitocondrias quedarán físicamente unidas por MFN2 y RIG-I se une a una segunda proteína RIG-I para formar un complejo proteico. [7] [8] [9] Este complejo se une a TRIM25 y a la chaperona molecular 14-3-3e para formar un complejo denominado "translocón". [7] [8] [9] [10] El translocón viaja a las mitocondrias donde se une a la región CARD en MAVS, lo que lleva a la activación de MAVS. [7] [8] [9] [10] Posteriormente, las proteínas MAVS se unen entre sí a través del dominio CARD y TM para reclutar varios factores de señalización descendentes para formar el complejo de señalización MAVS. [7] [8] La formación de este complejo de señalización MAVS se ve favorecida por niveles aumentados de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mROS) , independientemente de la detección de ARN. [8] [9] El complejo de señalización MAVS interactúa con la quinasa de unión a TANK 1 y/o las proteínas quinasas IKKA (CHUK) e IKKB (IKBKB), lo que conduce a la fosforilación y translocación nuclear de IRF3. [7] Aunque la transducción y regulación de señales MAVS no se comprende completamente, las proteínas MAVS activadas en las mitocondrias, el RE y el peroxisoma son necesarias para maximizar la respuesta inmune innata antiviral.

La proteína MAVS induce la apoptosis en las células infectadas por virus al interactuar con una proteasa llamada caspasa 8. [ 7] La ​​activación de la apoptosis por la caspasa 8 es independiente de la vía apoptótica Bax/Bak, la principal vía de apoptosis en las células. [7]

Evasión viral

Ciertos virus, como el citomegalovirus humano (HCMV) y el de la hepatitis C (HCV), se han adaptado para suprimir la función de MAVS en la respuesta inmunitaria innata antiviral, ayudando a la replicación viral. [7] [11] El HCMV altera MAVS a través de la proteína inhibidora de la apoptosis localizada en las mitocondrias virales (vMIA), reduciendo así la respuesta de las citocinas proinflamatorias. [11] La vMIA también se localiza en el peroxisoma donde interactúa con la proteína chaperona citoplasmática Pex19, desactivando la maquinaria de transporte de las proteínas de membrana peroxisomales. [11] La cepa NS3-NS4A del HCV inactiva la señalización de MAVS al escindir la proteína MAVS directamente aguas arriba del dominio de direccionamiento de membrana de MAVS en el MAM y el peroxisoma, impidiendo la señalización aguas abajo de MAVS. [7]

Regulación

La expresión y función de MAVS se regulan a nivel transcripcional, postranscripcional y postraduccional. A nivel transcripcional, las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas durante la respuesta antiviral actúan como un regulador negativo . [7] [8] [9] MAVS, además, codifica una serie de variantes de empalme que se han propuesto para regular MAVS. A nivel postranscripcional, hay dos sitios de traducción presentes en MAVS que pueden generar dos proteínas de MAVS. El sitio de traducción alternativo se encuentra aguas arriba, lo que da como resultado la expresión de sMAVS. [7] [8] [9] A nivel transcripcional, proteínas como una familia de la ligasa E3 de ubiquitina regulan la actividad de MAVS. [7] [8] [9]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000088888 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000037523 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Vazquez C, Beachboard DC, Horner SM (2017). "Métodos para visualizar la localización subcelular de MAVS". Inmunidad antiviral innata . Métodos en biología molecular. Vol. 1656. págs. 131–142. doi :10.1007/978-1-4939-7237-1_7. ISBN 978-1-4939-7236-4. PMC  6103534 . PMID  28808966.
  6. ^ Seth RB, Sun L, Ea CK, Chen ZJ (septiembre de 2005). "Identificación y caracterización de MAVS, una proteína de señalización antiviral mitocondrial que activa NF-kappaB e IRF 3". Cell . 122 (5): 669–682. doi : 10.1016/j.cell.2005.08.012 . PMID  16125763. S2CID  11104354.
  7. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Vazquez C, Horner SM (julio de 2015). "Coordinación MAVS de la inmunidad innata antiviral". Revista de Virología . 89 (14): 6974–6977. doi :10.1128/JVI.01918-14. PMC 4473567 . PMID  25948741. 
  8. ^ abcdefghijkl Mohanty A, Tiwari-Pandey R, Pandey NR (septiembre de 2019). "Mitocondrias: los actores indispensables en la inmunidad innata y guardianes de la respuesta inflamatoria". Revista de comunicación celular y señalización . 13 (3): 303–318. doi :10.1007/s12079-019-00507-9. PMC 6732146 . PMID  30719617. 
  9. ^ abcdefghi Jacobs JL, Coyne CB (diciembre de 2013). "Mecanismos de regulación de MAVS en la membrana mitocondrial". Journal of Molecular Biology . 425 (24): 5009–5019. doi :10.1016/j.jmb.2013.10.007. PMC 4562275 . PMID  24120683. 
  10. ^ abc Jiang QX (2019). "Variabilidad estructural en la vía RLR-MAVS y detección sensible de ARN virales". Química medicinal . 15 (5): 443–458. doi :10.2174/1573406415666181219101613. PMC 6858087 . PMID  30569868. 
  11. ^ abc Ashley CL, Abendroth A, McSharry BP, Slobedman B (2019). "Respuestas innatas independientes del interferón al citomegalovirus". Frontiers in Immunology . 10 : 2751. doi : 10.3389/fimmu.2019.02751 . PMC 6917592 . PMID  31921100. 

Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .