stringtranslate.com

Interleucina 11

La interleucina 11 (IL-11 o factor inhibidor de la adipogénesis [5] ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL11 . [6]

La IL-11 es una citocina que se aisló por primera vez en 1990 a partir de células estromales similares a fibrocitos derivadas de la médula ósea . Inicialmente se pensó que era importante para la hematopoyesis , en particular para la maduración de los megacariocitos , [7] pero posteriormente se demostró que era redundante para las plaquetas y otros tipos de células sanguíneas, tanto en ratones como en humanos. [8] [9] Se desarrolló como una proteína recombinante (rhIL-11) como el principio activo oprelvekin .

El gen humano IL-11 , que consta de 5 exones y 4 intrones , se encuentra en el cromosoma 19 , [6] y codifica una proteína de 23 kDa. IL-11 es un miembro de la familia de citocinas de tipo IL-6 , que se distingue por su uso del correceptor común gp130 . La especificidad de la señal la proporciona la subunidad IL-11Rα, que se expresa en niveles altos en fibroblastos y otras células del estroma, pero no en células inmunes, a diferencia de los receptores IL6 que se expresan en niveles más altos en células inmunes y se expresan de forma baja en células del estroma. [10]

Señalización descendente

La transducción de señales se inicia tras la unión de IL-11 a IL-11Rα y gp130 , lo que facilita la formación de estructuras de orden superior que involucran dímeros de complejos gp130:Il-11:Il11RA. En algunos casos, en células derivadas de epitelio y líneas celulares cancerosas, esto permite la activación de las quinasas Janus (JAK) asociadas a gp130 y actividades transcripcionales mediadas por STAT. [11] En otros casos, en células del estroma, IL-11 activa la señalización dependiente de MAPK /ERK no canónica para iniciar la regulación positiva postranscripcional de subconjuntos específicos de transcripciones en ausencia de un efecto sobre la transcripción. [10] En los fibroblastos, IL-11 impulsa un circuito autocrino dependiente de ERK de síntesis de proteínas fibrogénicas que se encuentra en un nexo de señalización fibrótica y es necesario para la actividad profibrótica de TGFB1 , PDGF , endotelina1 , angiotensina y muchos otros factores profibróticos. [10] La IL-11 también se ha descrito en varios aspectos de la regeneración tisular, predominantemente en especies regenerativas como el pez cebra o el ajolote . [12] [13] Aquí, la activación de STAT3 por IL-11 es obligatoria para permitir la regeneración y prevenir la remodelación fibrótica inducida por lesiones y la formación de cicatrices. [14]

Función

Se ha pensado que la IL-11 a través de su unión a su receptor transmembrana IL-11Rα y la activación resultante de las vías de señalización descendentes regula la adipogénesis , la osteoclastogénesis , la neurogénesis y la maduración plaquetaria . [15] Más recientemente se ha descubierto que la sobreexpresión de IL-11 está asociada con una variedad de cánceres y puede proporcionar un vínculo entre la inflamación y el cáncer. [15]

Se ha demostrado que la IL-11 mejora la recuperación plaquetaria después de la trombocitopenia inducida por quimioterapia , induce proteínas de fase aguda , modula las respuestas antígeno-anticuerpo, participa en la regulación de la proliferación y diferenciación de las células óseas . La IL-11 provoca la resorción ósea. Estimula el crecimiento de ciertos linfocitos y, en el modelo murino , estimula un aumento del grosor cortical y la fuerza de los huesos largos. Además de tener propiedades linfopoyéticas/ hematopoyéticas y osteotróficas, tiene funciones en muchos otros tejidos, incluidos el cerebro, el intestino, los testículos, los riñones y los huesos. [16]

Como molécula de señalización, la interleucina 11 tiene una variedad de funciones asociadas con su receptor, el receptor alfa de interleucina 11; dichas funciones incluyen la placentación y, en cierta medida, la decidualización . [17] La ​​IL11 tiene un papel durante la implantación del blastocisto en el endometrio uterino ; a medida que el blastocisto se incrusta dentro del endometrio, los trofoblastos extravellosos invaden las arterias espirales maternas para lograr estabilidad y la transferencia de elementos vitales a través de los sistemas circulatorios materno y fetal. Este proceso está altamente regulado debido a las consecuencias perjudiciales que pueden surgir de las aberraciones del proceso de placentación: la infiltración deficiente de trofoblastos puede resultar en preeclampsia , mientras que los trofoblastos severamente invasivos pueden resolverse en placenta accreta , increta o percreta; todos defectos que muy probablemente resultarían en la muerte temprana del embrión y/o efectos negativos sobre la madre. [17] La ​​IL11 está presente en la decidua y en las vellosidades coriónicas para regular el grado de implantación de la placenta; regulaciones para asegurar el bienestar materno y el crecimiento y la supervivencia del feto. Se ha creado un modelo murino knock-out para este gen en particular; los estudios iniciales involucraron el papel de la IL11 en las patologías óseas, pero desde entonces han progresado hacia la investigación de la fertilidad; las investigaciones posteriores utilizan tejido endometrial y gestacional de humanos. [17] [18]

Fabricar

La interleucina 11 se fabrica mediante tecnología de ADN recombinante . [ cita requerida ]

Objetivo terapéutico

Una forma recombinante de IL-11, oprelvekin , es una proteína terapéutica utilizada para la prevención de la trombocitopenia grave en pacientes con cáncer. [19] [20]

Como la sobreexpresión de IL-11 está asociada con varios tipos de cáncer , la inhibición de su vía de señalización puede ser útil en el tratamiento del cáncer [21] y también se ha investigado por su capacidad potencial para retrasar el envejecimiento . [22] [23]

El factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1), a través de la regulación positiva de IL-11, estimula la producción de colágeno y es importante en la cicatrización de heridas . Sin embargo, la desregulación de TGFβ1 y de IL-11 dependiente está asociada con enfermedades fibróticas, por lo que la inhibición de IL-11 puede ser útil en el tratamiento de la fibrosis. [10] Esta citocina promueve el reclutamiento de fibroblastos asociados al cáncer inmunosupresores a los tumores y facilita la quimiorresistencia . [24]

También se está investigando como una forma de permitir que el tejido renal dañado por la diabetes se regenere. [25]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000095752 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000004371 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kawashima I, Ohsumi J, Mita-Honjo K, Shimoda-Takano K, Ishikawa H, Sakakibara S, et al. (junio de 1991). "Clonación molecular de ADNc que codifica el factor inhibidor de la adipogénesis e identidad con la interleucina-11". Cartas FEBS . 283 (2): 199–202. doi : 10.1016/0014-5793(91)80587-S . PMID  1828438. S2CID  1385397.
  6. ^ ab McKinley D, Wu Q, Yang-Feng T, Yang YC (julio de 1992). "Secuencia genómica y localización cromosómica del gen de la interleucina-11 humana (IL11)". Genómica . 13 (3): 814–9. doi :10.1016/0888-7543(92)90158-O. PMID  1386338.
  7. ^ Paul SR, Bennett F, Calvetti JA, Kelleher K, Wood CR, O'Hara RM, et al. (octubre de 1990). "Clonación molecular de un ADNc que codifica interleucina 11, una citocina linfopoyética y hematopoyética derivada de células del estroma". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (19): 7512–6. Bibcode :1990PNAS...87.7512P. doi : 10.1073/pnas.87.19.7512 . PMC 54777 . PMID  2145578. 
  8. ^ Nandurkar HH, Robb L, Tarlinton D, Barnett L, Köntgen F, Begley CG (septiembre de 1997). "Los ratones adultos con mutación específica del receptor de interleucina-11 (IL11Ra) muestran una hematopoyesis normal". Blood . 90 (6): 2148–59. doi : 10.1182/blood.V90.6.2148 . PMID  9310465.
  9. ^ Brischoux-Boucher E, Trimouille A, Baujat G, Goldenberg A, Schaefer E, Guichard B, et al. (octubre de 2018). "Craniosinostosis autosómica recesiva similar a Crouzon relacionada con IL11RA en 10 nuevos pacientes: semejanzas y diferencias". Clinical Genetics . 94 (3–4): 373–380. doi :10.1111/cge.13409. PMID  29926465. S2CID  49339003.
  10. ^ abcd Schafer S, Viswanathan S, Widjaja AA, Lim WW, Moreno-Moral A, DeLaughter DM, et al. (diciembre de 2017). "IL-11 es un determinante crucial de la fibrosis cardiovascular". Nature . 552 (7683): ​​110–115. Bibcode :2017Natur.552..110S. doi :10.1038/nature24676. hdl :10044/1/54929. PMC 5807082 . PMID  29160304. 
  11. ^ Heinrich PC, Behrmann I, Haan S, Hermanns HM, Müller-Newen G, Schaper F (agosto de 2003). "Principios de la señalización de citocinas de tipo interleucina (IL)-6 y su regulación". The Biochemical Journal . 374 (Pt 1): 1–20. doi :10.1042/BJ20030407. PMC 1223585 . PMID  12773095. 
  12. ^ Gerber T, Murawala P, Knapp D, Masselink W, Schuez M, Hermann S, et al. (octubre de 2018). "El análisis de células individuales revela la convergencia de identidades celulares durante la regeneración de extremidades de axolotes". Science . 362 (6413): eaaq0681. Bibcode :2018Sci...362..681G. doi :10.1126/science.aaq0681. PMC 6669047 . PMID  30262634. 
  13. ^ Allanki S, Strilic B, Scheinberger L, Onderwater YL, Marks A, Günther S, et al. (septiembre de 2021). "La señalización de interleucina-11 promueve la reprogramación celular y limita las cicatrices fibróticas durante la regeneración del tejido". Avances científicos . 7 (37): eabg6497. Código Bib : 2021SciA....7.6497A. doi : 10.1126/sciadv.abg6497. PMC 8442930 . PMID  34516874. 
  14. ^ Allanki S, Strilic B, Scheinberger L, Onderwater YL, Marks A, Günther S, et al. (septiembre de 2021). "La señalización de interleucina-11 promueve la reprogramación celular y limita las cicatrices fibróticas durante la regeneración del tejido". Avances científicos . 7 (37): eabg6497. Código Bib : 2021SciA....7.6497A. doi : 10.1126/sciadv.abg6497. PMC 8442930 . PMID  34516874. 
  15. ^ ab Xu DH, Zhu Z, Wakefield MR, Xiao H, Bai Q, Fang Y (abril de 2016). "El papel de IL-11 en la inmunidad y el cáncer". Cancer Letters . 373 (2): 156–63. doi :10.1016/j.canlet.2016.01.004. PMID  26826523.
  16. ^ Sims NA, Jenkins BJ, Nakamura A, Quinn JM, Li R, Gillespie MT, et al. (julio de 2005). "La señalización del receptor de interleucina-11 es necesaria para la remodelación ósea normal". Journal of Bone and Mineral Research . 20 (7): 1093–102. doi : 10.1359/JBMR.050209 . PMID  15940362. S2CID  23648686.
  17. ^ abc Paiva P, Salamonsen LA, Manuelpillai U, Walker C, Tapia A, Wallace EM, et al. (noviembre de 2007). "La interleucina-11 promueve la migración, pero no la proliferación, de células del trofoblasto humano, lo que implica un papel en la placentación". Endocrinología . 148 (11): 5566–72. doi : 10.1210/en.2007-0517 . PMID  17702845.
  18. ^ Chen HF, Lin CY, Chao KH, Wu MY, Yang YS, Ho HN (mayo de 2002). "Producción defectuosa de interleucina-11 por la decidua y las vellosidades coriónicas en el embarazo anembrionario humano". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 87 (5): 2320–8. doi : 10.1210/jc.87.5.2320 . PMID  11994383.
  19. ^ Sitaraman SV, Gewirtz AT (octubre de 2001). "Oprelvekin. Genetics Institute". Current Opinion in Investigational Drugs . 2 (10): 1395–400. PMID  11890354.
  20. ^ "Inyección de oprelvekin". RxList .
  21. ^ Putoczki TL, Ernst M (2015). "La señalización de IL-11 como diana terapéutica para el cáncer". Inmunoterapia . 7 (4): 441–53. doi :10.2217/imt.15.17. PMID  25917632.
  22. ^ Widjaja AA, Lim WW, Viswanathan S, Chothani S, Corden B, Dasan CM, et al. (julio de 2024). "La inhibición de la señalización de IL-11 extiende la longevidad y la salud de los mamíferos". Nature . doi : 10.1038/s41586-024-07701-9 . PMC 11291288 . PMID  39020175. 
  23. ^ Ledford H (17 de julio de 2024). "Los ratones viven más tiempo cuando se bloquea la proteína que aumenta la inflamación". Nature . 631 (8022): 716–717. doi :10.1038/d41586-024-02298-5.
  24. ^ Tao L, Huang G, Wang R, Pan Y, He Z, Chu X, et al. (diciembre de 2016). "Los fibroblastos asociados al cáncer tratados con cisplatino facilitan la quimiorresistencia del adenocarcinoma de pulmón a través de la vía de señalización IL-11/IL-11R/STAT3". Scientific Reports . 6 : 38408. Bibcode :2016NatSR...638408T. doi :10.1038/srep38408. PMC 5138853 . PMID  27922075. 
  25. ^ Irving M (13 de febrero de 2023). "Los científicos regeneran los riñones para revertir el daño causado por la diabetes en ratones". New Atlas . Consultado el 13 de febrero de 2023 .

Lectura adicional