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IKK2

IKK-β, también conocido como inhibidor de la subunidad beta de la quinasa del factor nuclear kappa-B, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IKBKB (inhibidor del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en las células B, quinasa beta) .

Función

IKK-β es una enzima que actúa como una subunidad proteica de la quinasa IκB , que es un componente de la vía de señalización intracelular activada por citocinas implicada en el desencadenamiento de respuestas inmunitarias . La actividad de IKK provoca la activación de un factor de transcripción conocido como factor de transcripción nuclear kappa-B o NF-κB . La IKK-β activada fosforila una proteína llamada inhibidor de NF-κB , IκB ( IκBα ), que se une a NF-κB para inhibir su función. La IκB fosforilada se degrada a través de la vía de ubiquitinación , liberando NF-κB y permitiendo su entrada al núcleo de la célula donde activa varios genes implicados en la inflamación y otras respuestas inmunitarias.

Importancia clínica

La IKK-β desempeña un papel importante en las células cerebrales después de un accidente cerebrovascular . [5] Si se bloquea la activación de NF-κB por IKK-β, las células dañadas dentro del cerebro permanecen vivas y, según un estudio realizado por la Universidad de Heidelberg y la Universidad de Ulm, las células incluso parecen recuperarse en cierta medida. [6]

La inhibición de IKK y de las quinasas relacionadas con IKK se ha investigado como una opción terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer. [7] El inhibidor de molécula pequeña de IKK2 SAR113945, desarrollado por Sanofi-Aventis, se evaluó en pacientes con osteoartritis de rodilla. [8]

Interacciones

Se ha demostrado que IKK-β (IKBKB) interactúa con

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000104365 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031537 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Herrmann O, Baumann B, de Lorenzi R, Muhammad S, Zhang W, Kleesiek J, et al. (diciembre de 2005). "IKK media la muerte neuronal inducida por isquemia". Nature Medicine . 11 (12): 1322–9. doi :10.1038/nm1323. PMID  16286924. S2CID  28490303.
  6. ^ "Se ha descubierto un 'desencadenante de muerte celular' en los accidentes cerebrovasculares". BBC News . 14 de noviembre de 2005 . Consultado el 28 de junio de 2007 .
  7. ^ Llona-Minguez S, Baiget J, Mackay SP (julio de 2013). "Inhibidores de moléculas pequeñas de la quinasa IκB (IKK) y quinasas relacionadas con IKK". Pharmaceutical Patent Analyst . 2 (4): 481–98. doi :10.4155/ppa.13.31. PMID  24237125.
  8. ^ "Ensayos clínicos publicados del SAR113945".
  9. ^ Asare Y, Campbell-James TA, Bokov Y, Yu LL, Prestel M, El Bounkari O, et al. (agosto de 2020). "La histona desacetilasa 9 activa IKK para regular la vulnerabilidad a la placa aterosclerótica". Investigación de circulación . 127 (6): 811–823. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.120.316743 . PMID  32546048. S2CID  219726725.
  10. ^ abc Chen G, Cao P, Goeddel DV (febrero de 2002). "El reclutamiento y la activación del complejo IKK inducidos por TNF requieren Cdc37 y Hsp90". Molecular Cell . 9 (2): 401–10. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00450-1 . PMID  11864612.
  11. ^ Zandi E, Rothwarf DM, Delhase M, Hayakawa M, Karin M (octubre de 1997). "El complejo de quinasa IkappaB (IKK) contiene dos subunidades de quinasa, IKKalpha e IKKbeta, necesarias para la fosforilación de IkappaB y la activación de NF-kappaB". Cell . 91 (2): 243–52. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80406-7 . PMID  9346241. S2CID  6399108.
  12. ^ ab Otsuki T, Young DB, Sasaki DT, Pando MP, Li J, Manning A, et al. (2002). "El complejo proteico de anemia de Fanconi es un nuevo objetivo del señaloma IKK". Journal of Cellular Biochemistry . 86 (4): 613–23. doi :10.1002/jcb.10270. PMID  12210728. S2CID  42471384.
  13. ^ May MJ, D'Acquisto F, Madge LA, Glöckner J, Pober JS, Ghosh S (septiembre de 2000). "Inhibición selectiva de la activación de NF-kappaB por un péptido que bloquea la interacción de NEMO con el complejo de quinasa IkappaB". Science . 289 (5484): 1550–4. Bibcode :2000Sci...289.1550M. doi :10.1126/science.289.5484.1550. PMID  10968790.
  14. ^ abcd Woronicz JD, Gao X, Cao Z, Rothe M, Goeddel DV (octubre de 1997). "IkappaB kinase-beta: activación de NF-kappaB y formación de complejos con IkappaB kinase-alpha y NIK". Science . 278 (5339): 866–9. Bibcode :1997Sci...278..866W. doi :10.1126/science.278.5339.866. PMID  9346485.
  15. ^ ab Deng L, Wang C, Spencer E, Yang L, Braun A, You J, et al. (octubre de 2000). "La activación del complejo de quinasa IkappaB por TRAF6 requiere un complejo enzimático dimérico conjugado con ubiquitina y una cadena de poliubiquitina única". Cell . 103 (2): 351–61. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00126-4 . PMID  11057907. S2CID  18154645.
  16. ^ Yeung KC, Rose DW, Dhillon AS, Yaros D, Gustafsson M, Chatterjee D, et al. (noviembre de 2001). "La proteína inhibidora de la quinasa Raf interactúa con la quinasa inductora de NF-kappaB y TAK1 e inhibe la activación de NF-kappaB". Biología molecular y celular . 21 (21): 7207–17. doi :10.1128/MCB.21.21.7207-7217.2001. PMC 99896 . PMID  11585904. 
  17. ^ Lamberti C, Lin KM, Yamamoto Y, Verma U, Verma IM, Byers S, Gaynor RB (noviembre de 2001). "Regulación de la función de beta-catenina por las quinasas IkappaB". The Journal of Biological Chemistry . 276 (45): 42276–86. doi : 10.1074/jbc.M104227200 . PMID  11527961.
  18. ^ Chariot A, Leonardi A, Muller J, Bonif M, Brown K, Siebenlist U (octubre de 2002). "La asociación del adaptador TANK con el regulador de la quinasa I kappa B (IKK) NEMO conecta los complejos IKK con las quinasas IKK épsilon y TBK1". The Journal of Biological Chemistry . 277 (40): 37029–36. doi : 10.1074/jbc.M205069200 . PMID  12133833.
  19. ^ ab Wu RC, Qin J, Hashimoto Y, Wong J, Xu J, Tsai SY, et al. (mayo de 2002). "Regulación de la actividad del coactivador de SRC-3 (pCIP/ACTR/AIB-1/RAC-3/TRAM-1) por la quinasa I kappa B". Biología molecular y celular . 22 (10): 3549–61. doi :10.1128/MCB.22.10.3549-3561.2002. PMC 133790. PMID 11971985  . 
  20. ^ Shifera AS, Horwitz MS (marzo de 2008). "Las mutaciones en el dominio de dedo de zinc de IKK gamma bloquean la activación de NF-kappa B y la inducción de IL-2 en linfocitos T estimulados". Inmunología molecular . 45 (6): 1633–45. doi :10.1016/j.molimm.2007.09.036. PMID  18207244.
  21. ^ Vig E, Green M, Liu Y, Yu KY, Kwon HJ, Tian J, et al. (marzo de 2001). "SIMPL es un regulador específico del factor de necrosis tumoral de la actividad del factor nuclear kappaB". The Journal of Biological Chemistry . 276 (11): 7859–66. doi : 10.1074/jbc.M010399200 . PMID  11096118.
  22. ^ Windheim M, Stafford M, Peggie M, Cohen P (marzo de 2008). "La interleucina-1 (IL-1) induce la poliubiquitinación ligada a Lys63 de la quinasa 1 asociada al receptor de IL-1 para facilitar la unión de NEMO y la activación de la quinasa IkappaBalpha". Biología molecular y celular . 28 (5): 1783–91. doi :10.1128/MCB.02380-06. PMC 2258775 . PMID  18180283. 
  23. ^ Mercurio F, Murray BW, Shevchenko A, Bennett BL, Young DB, Li JW, et al. (febrero de 1999). "Proteína 1 asociada a la quinasa IkappaB (IKK), un componente común del complejo heterogéneo IKK". Biología molecular y celular . 19 (2): 1526–38. doi :10.1128/mcb.19.2.1526. PMC 116081 . PMID  9891086. 
  24. ^ Cohen L, Henzel WJ, Baeuerle PA (septiembre de 1998). "IKAP es una proteína de andamiaje del complejo de quinasa IkappaB". Nature . 395 (6699): 292–6. Bibcode :1998Natur.395..292C. doi :10.1038/26254. PMID  9751059. S2CID  4327300.
  25. ^ Luftig MA, Cahir-McFarland E, Mosialos G, Kieff E (mayo de 2001). "Efectos de la mutación NIK aly en la activación de NF-kappaB por la proteína de membrana de infección latente del virus de Epstein-Barr, el receptor de linfotoxina beta y CD40". The Journal of Biological Chemistry . 276 (18): 14602–6. doi : 10.1074/jbc.C100103200 . PMID  11278268.
  26. ^ Heissmeyer V, Krappmann D, Hatada EN, Scheidereit C (febrero de 2001). "Vías compartidas de ubiquitinación y degradación mediadas por SCF(betaTrCP) inducidas por la quinasa IkappaB para el precursor p105 de NF-kappaB e IkappaBalpha". Biología molecular y celular . 21 (4): 1024–35. doi :10.1128/MCB.21.4.1024-1035.2001. PMC 99557 . PMID  11158290. 
  27. ^ Heissmeyer V, Krappmann D, Wulczyn FG, Scheidereit C (septiembre de 1999). "NF-kappaB p105 es un objetivo de las quinasas IkappaB y controla la inducción de señales de los complejos Bcl-3-p50". The EMBO Journal . 18 (17): 4766–78. doi :10.1093/emboj/18.17.4766. PMC 1171549 . PMID  10469655. 
  28. ^ Prajapati S, Verma U, Yamamoto Y, Kwak YT, Gaynor RB (enero de 2004). "La asociación de la proteína fosfatasa 2Cbeta con el complejo de quinasa IkappaB está implicada en la regulación de la actividad de NF-kappaB". The Journal of Biological Chemistry . 279 (3): 1739–46. doi : 10.1074/jbc.M306273200 . PMID  14585847.
  29. ^ Zhang SQ, Kovalenko A, Cantarella G, Wallach D (marzo de 2000). "Reclutamiento del señalosoma IKK al receptor p55 TNF: RIP y A20 se unen a NEMO (IKKgamma) tras estimulación del receptor". Inmunidad . 12 (3): 301–11. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80183-1 . PMID  10755617.
  30. ^ Chaudhary PM, Eby MT, Jasmin A, Kumar A, Liu L, Hood L (septiembre de 2000). "Activación de la vía NF-kappaB por la caspasa 8 y sus homólogos". Oncogene . 19 (39): 4451–60. doi : 10.1038/sj.onc.1203812 . PMID  11002417.
  31. ^ Devin A, Lin Y, Yamaoka S, Li Z, Karin M (junio de 2001). "Las subunidades alfa y beta de la quinasa IkappaB (IKK) median el reclutamiento de IKK dependiente de TRAF2 al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNF) en respuesta al TNF". Biología molecular y celular . 21 (12): 3986–94. doi :10.1128/MCB.21.12.3986-3994.2001. PMC 87061 . PMID  11359906. 
  32. ^ Li S, Wang L, Dorf ME (enero de 2009). "La fosforilación de TRAF2 por PKC media el reclutamiento de IKKalpha/beta y la poliubiquitinación ligada a K63". Molecular Cell . 33 (1): 30–42. doi :10.1016/j.molcel.2008.11.023. PMC 2643372 . PMID  19150425. 

Véase también