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HSPA8

La proteína 8 de choque térmico de 70 kDa, también conocida como proteína de 71 kDa relacionada con el choque térmico o Hsc70 o Hsp73 , es una proteína de choque térmico que en los humanos está codificada por el gen HSPA8 en el cromosoma 11. [5] Como miembro de la familia de la proteína 70 de choque térmico y una proteína chaperona, facilita el plegamiento adecuado de proteínas recién traducidas y mal plegadas, además de estabilizar o degradar proteínas mutantes. [5] [6] Sus funciones contribuyen a procesos biológicos que incluyen la transducción de señales , la apoptosis , la autofagia , la homeostasis de proteínas y el crecimiento y diferenciación celular . [6] [7] [8] Se ha asociado con una gran cantidad de cánceres , enfermedades neurodegenerativas , senescencia celular y envejecimiento. [6] [7]

Estructura

Este gen codifica una proteína de choque térmico de 70 kDa que es miembro de la familia de la proteína de choque térmico 70 (Hsp70). [5] Como proteína Hsp70, tiene un dominio de unión a sustrato de proteína C-terminal y un dominio de unión a ATP N-terminal . [9] [10] [11] El dominio de unión al sustrato consta de dos subdominios, un subdominio sándwich β de dos capas (SBDβ) y un subdominio helicoidal α (SBDα), que están conectados por el bucle Lα,β. SBDβ contiene el bolsillo de unión del péptido, mientras que SBDα sirve como tapa para cubrir la hendidura de unión del sustrato. El dominio de unión de ATP consta de cuatro subdominios divididos en dos lóbulos por un bolsillo de unión central de ATP/ADP. Los dos dominios terminales están unidos por una región conservada denominada bucle LL,1, que es fundamental para la regulación alostérica . Se cree que la región no estructurada al final del C-terminal es el sitio de atraque para los co-acompañantes . [11]

Función

La familia de la proteína de choque térmico 70 ( Hsp70 ) contiene miembros tanto inducibles por calor como expresados ​​constitutivamente. Estas últimas se denominan proteínas afines de choque térmico (Hsc). La proteína 8 de choque térmico de 70 kDa, también conocida como Hsc70, pertenece al subgrupo afín del choque térmico. Esta proteína se une a polipéptidos nacientes para facilitar el correcto plegamiento de proteínas . [5] Para plegar adecuadamente las proteínas no nativas, las chaperonas Hsp70 interactúan con los segmentos peptídicos hidrofóbicos de las proteínas de una manera controlada por ATP. Aunque el mecanismo exacto aún no está claro, existen al menos dos modos de acción alternativos: partición cinética y despliegue local. En la partición cinética, las Hsp70 se unen y liberan sustratos repetidamente en ciclos que mantienen bajas concentraciones de sustrato libre. Esto previene eficazmente la agregación y al mismo tiempo permite que las moléculas libres se pliegan al estado nativo. En el despliegue local, los ciclos de unión y liberación inducen un despliegue localizado en el sustrato, lo que ayuda a superar las barreras cinéticas para el plegado al estado nativo. En última instancia, su papel en el plegamiento de proteínas contribuye a su función en la transducción de señales, la apoptosis, la homeostasis de las proteínas y el crecimiento y diferenciación celular. [6] [7] Se sabe que Hsc70 se localiza en el citoplasma y el lisosoma , donde participa en la autofagia mediada por chaperonas al ayudar al despliegue y la translocación de proteínas sustrato a través de la membrana hacia la luz lisosomal . [12] [13] A través de esta vía, Hsc70 también contribuye a la degradación del proapoptótico BBC3/PUMA en condiciones normales, confiriendo así citoprotección. [13]

Hsc70 también sirve como regulador positivo de la transición del ciclo celular y la carcinogénesis. Por ejemplo, Hsc70 regula la acumulación nuclear de ciclina D1, que es un actor clave en la transición del ciclo celular de la fase G1 a la S. [14] [15]

Otra función de Hsc70 es la de ATPasa en el desmontaje de vesículas recubiertas de clatrina durante el transporte de componentes de la membrana a través de la célula. [5] [16] Funciona con auxilina para eliminar la clatrina de las vesículas recubiertas. En las neuronas, la sinaptojanina también es una proteína importante implicada en el descubrimiento de las vesículas. [5] Hsc70 es un componente clave de la autofagia mediada por chaperonas en la que imparte selectividad a las proteínas que se degradan por esta vía lisosomal. [5] [16]

Comparación de Hsc70 y Hsp70

La Hsc70 humana tiene un 85% de identidad con la Hsp70 humana (banco de trabajo SDSC, análisis predeterminado de blosom26). La comunidad científica ha asumido durante mucho tiempo que Hsp70 y Hsc70 tienen funciones celulares similares, pero esta suposición resultó incompleta. Si bien Hsc70 también realizó funciones de chaperona en condiciones normales, a diferencia de las proteínas de choque térmico canónicas, Hsc70 se expresa constitutivamente y realiza funciones relacionadas con procesos celulares normales, como la ubiquitilación y degradación de proteínas. [16] [17]

Significación clínica

Las proteínas miembro de Hsp70 son importantes constituyentes apoptóticos. Durante un proceso embriológico normal , o durante una lesión celular (como una lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante el desarrollo y procesos del cáncer , una célula apoptótica sufre cambios estructurales que incluyen encogimiento celular, formación de ampollas en la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación. del ADN y del núcleo . A esto le sigue la fragmentación en cuerpos apoptóticos que los fagocitos eliminan rápidamente , evitando así una respuesta inflamatoria . [18] Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Primero se describió como una "necrosis por contracción" y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética del tejido. En etapas posteriores de la apoptosis, toda la célula se fragmenta, formando varios cuerpos apoptóticos unidos a una membrana plasmática que contienen elementos nucleares o citoplasmáticos. La apariencia ultraestructural de la necrosis es bastante diferente, siendo las características principales la inflamación mitocondrial, la rotura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis ocurre en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a una variedad de procesos involutivos normales en los que sirve como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

Las proteínas miembros de Hsp70, incluida Hsp72, inhiben la apoptosis al actuar sobre la vía dependiente de caspasa y contra agentes inductores de apoptosis como el factor de necrosis tumoral α (TNFα), estaurosporina y doxorrubicina . Este papel lleva a su implicación en muchos procesos patológicos, como la oncogénesis, la neurodegeneración y la senescencia. En particular, la sobreexpresión de HSP72 se ha relacionado con el desarrollo de algunos cánceres, como el carcinoma hepatocelular , el cáncer gástrico , el cáncer de colon , el cáncer de mama y el cáncer de pulmón , lo que llevó a su uso como marcador de pronóstico para estos cánceres. [7] Los niveles elevados de Hsp70 en las células tumorales pueden aumentar la malignidad y la resistencia a la terapia al formar complejos y, por lo tanto, estabilizar las proteínas y productos oncofetales y transportarlos a sitios intracelulares, promoviendo así la proliferación de células tumorales. [19] [7] Como resultado, las estrategias de vacunas tumorales para Hsp70 han tenido mucho éxito en modelos animales y han progresado hasta llegar a ensayos clínicos. [7] Un tratamiento, una vacuna recombinada Hsp72/AFP, provocó una sólida inmunidad protectora contra tumores que expresan AFP en experimentos con ratones. Por tanto, la vacuna es prometedora para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. [7] Alternativamente, la sobreexpresión de Hsp70 puede mitigar el daño causado por la isquemia - reperfusión en el músculo cardíaco, así como el daño causado por enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas , y el envejecimiento y la senescencia celular, como se observa en centenarios sometidos a un desafío de choque térmico. [19] [20] En particular, Hsc70 desempeña un papel protector en las enfermedades antes mencionadas, así como en otros trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia. [21] Su papel protector se destacó aún más en un estudio que identificó HSPA8 junto con otras proteínas HSP70 en una subred central del interactoma chaperoma más amplio que funciona como una protección de la proteostasis y que está reprimido en los cerebros que envejecen y en los cerebros con Alzheimer. Pacientes con enfermedad de Parkinson y Huntington. [22]

Interacciones

Hsc70 forma un complejo chaperona al interactuar con la proteína de choque térmico de 40 kDa ( Hsp40 ), la proteína de choque térmico de 90 kDa ( Hsp90 ), la proteína que interactúa con hsc70 ( HIP ), la proteína organizadora hsc70-hsp90 ( HOP ) y la proteína atanogén 1 asociada a Bcl2 ( BAG1 ). [12]

También se ha demostrado que HSPA8 interactúa con:

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos