Henk Buck (7 de febrero de 1930 - 27 de noviembre de 2023) fue un químico orgánico holandés . Nació en Dordrecht el 7 de febrero de 1930. [1] Buck estudió en la Universidad de Leiden , donde se doctoró en 1959. Obtuvo un puesto de lector en la universidad en Química Orgánica Teórica en 1964. Por su investigación recibió la Medalla de Oro. de la Real Sociedad Química de los Países Bajos en 1967. En 1970 fue nombrado profesor de Química Física Orgánica y Química Orgánica en la Universidad Tecnológica de Eindhoven . Debido a que no existía la cátedra de Química Teórica y Bioquímica, impartió conferencias sobre química orgánica, química orgánica física, química orgánica teórica, bioquímica y biotecnología. De 1988 a 1991 fue Decano de la Facultad de Química. Por sus contribuciones científicas se convirtió en miembro de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos en 1979. [2] Durante su carrera científica publicó más de 300 artículos científicos repartidos en una amplia zona del campo químico. Bajo su dirección, 43 ingenieros químicos obtuvieron su doctorado. El final de su carrera llegó prematuramente debido a una publicación en Science en 1990 sobre una posible cura para el cáncer, de la que tuvo que retractarse debido a una investigación defectuosa. [3]
Sus investigaciones en Leiden y posteriormente en Eindhoven se centraron en la química orgánica como la catálisis homogénea de la oxidación de hidrocarburos con iones carbenio estables como el catión pentametilbencilo [4] y la inducción quiral con el par redox NADH-NAD + en casi el 100%. Transferencia de hidruros estereoespecíficos a cetonas e iminas . [5] Este último proceso está controlado por la orientación fuera del plano del grupo carboxamida. [6] En el campo de la química física, su trabajo se dirigió a las mediciones de resonancia de espín electrónico de radicales fosforanilo con fósforo en diferentes geometrías como la configuración tetraédrica y bipiramidal trigonal con el electrón desapareado en una orientación ecuatorial o axial. [7] Su contribución a la química orgánica teórica se basó en cálculos ab initio de la transición sin radiación del formaldehído [8] y cálculos ab initio de espectros de emisión de fluorescencia de nivel vibrónico único y tiempos de vida radiativos absolutos del formaldehído. [9] Además, investigó las desviaciones de las reglas de Woodward-Hoffmann como el cambio fotoquímico [1,3]-OH en 2-propen-1-ol. [10] Aquí el resultado estereoquímico está determinado por la relajación del doble enlace excitado. Un estudio térmico de los cambios cis-[1,5]-H en 1,3-pentadieno mostró el efecto de la construcción de túneles asistidos por vibración en esta orientación geométrica. [11]
Un tema especial en su investigación fue la química de los organofosforados . Un aspecto importante de este proyecto se basó en la posibilidad del fósforo (IV) de acomodar un quinto ligando durante la formación de una bipirámide trigonal que muestra una serie de propiedades únicas. La importancia de este cambio geométrico se ha demostrado en la transmisión conformacional en el ADN para la transición BZ con unidades CpG alternas bajo protección selectiva de fosfato. [12] Este cambio en la geometría del fósforo también fue aplicable a la dinámica bioquímica del AMPc. [13] Debido a la importancia del blindaje, el grupo OCH 3 se introdujo como sustituto del O − en el estudio de intermediarios para la transmisión conformacional. Esto también resultó en la síntesis de ADN y ARN metilados con fosfato. Se sintetizaron ADN de metilfosfotriéster con 2-12 bases. La neutralización de la carga de los enlaces fosfato mediante metilación (específica) dio como resultado ADN de metilfosfotriéster con propiedades (bio)químicas muy exclusivas. [14] La introducción de la quiralidad en el fósforo parecía de importancia para la dinámica intra e intermolecular. Estos ADN modificados imitaron el comportamiento del ADN natural en ausencia de factores estabilizadores como sales, proteínas y factores medios. De hecho, se obtuvo una alta afinidad de hibridación específica de sitio con ADN natural complementario. Dependiendo de las bases, se pudo sintetizar ADN paralelo para bases pirimidínicas, en las que la quiralidad del fósforo era decisiva. [15] La metilación de fosfato también brindó la posibilidad de sintetizar un mini dúplex zurdo autocomplementario de ADN Z.
Después de que una publicación en Science sobre la inhibición de la replicación del VIH-1 tuvo que ser retractada porque estaba basada en una investigación defectuosa, aceptó la jubilación anticipada en 1990. [16] [17] (ver La controversia Buck-Goudsmit)
En casa, sin ningún apoyo académico, escribió varios artículos basados en cálculos químicos cuánticos centrados en la dinámica de reacciones orgánicas, la resonancia del espín electrónico de los radicales organofosforados y la afinidad de hibridación del ADN y ARN metilfosfotriéster. Este último tema se publica como artículos de revisión en Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids . En estas revisiones también da una descripción y explicación de los resultados químicos y bioquímicos correspondientes del metilfosfotriéster de ADN, ARN y sistemas relacionados. Esta contribución, que se basa principalmente en el trabajo de Eindhoven, también incluye nuevos conocimientos sobre la síntesis en fase sólida, la transición BZ y las reacciones de transferencia de metilo relacionadas con el silenciamiento replicacional y transcripcional. Se presta especial atención al efecto del blindaje de fosfato sobre la estabilidad dúplex. Los modelos basados en cálculos de mecánica molecular y cálculos ab initio funcionales de densidad recientes respaldan el impacto del blindaje de fosfato en los distintos niveles de estabilidad del dúplex de ADN.
A mediados de los años 80, Henk Buck centró su investigación en el uso del ADN antisentido como inhibidor de la replicación viral. Paul C. Zamecnik es generalmente considerado el fundador de esta técnica, [18] pero ya en 1971 Paul S. Miller creó fragmentos cortos de ADN metilados con fosfato y consideró la posibilidad de utilizarlos como medio para influir en la replicación del ADN. [19] El grupo de investigación de Buck se centró en el uso de este ADN metilado con fosfato, en particular debido a sus propiedades eléctricas neutras. En varias publicaciones se informó sobre la selectividad y la formación de dúplex.
El fuerte crecimiento de las infecciones por VIH en aquella época, los intereses comerciales y los derechos de patentes [14] llevaron a la decisión de cooperar con el virólogo Jaap Goudsmit del Centro Médico Académico de la Universidad de Ámsterdam . Sin embargo, Jaap Goudsmit necesitaba cadenas de ADN más largas que las que Buck estaba probando hasta ahora, por lo que se desarrolló una nueva ruta de síntesis. Jaap Goudsmit probó las nuevas cadenas en muestras de VIH y descubrió la inhibición de la replicación del virus.
Los resultados se publicaron en Science el 13 de abril de 1990. [16]
La víspera de la publicación, la Universidad de Eindhoven hizo pública la noticia. Esto provocó una gran atención de los medios de comunicación en los Países Bajos y, bajo presión, Buck declaró públicamente que suponía que el SIDA sería cosa del pasado en un par de años, aunque se acordó no hacer tales afirmaciones. Después explicó que lo había dicho deliberadamente para recaudar más fondos para su investigación, aunque mucho después se defendió diciendo que el periodista lo había provocado.
Las dudas surgieron inmediatamente después de la aparición del artículo en Science. Al día siguiente, el profesor Van Boom de la Universidad de Leiden , experto en el campo de la síntesis de ADN, dijo en un importante periódico holandés que el ADN metilado con fosfato puro es muy difícil de producir y se contamina fácilmente. Seis días después de la publicación, las críticas internas salieron a la luz. El colega de Buck, el profesor Van Boeckel, también experto en este campo, ya había criticado la investigación de Buck un año antes y dimitió porque sus advertencias no fueron tomadas en serio. Van Boeckel también había estado trabajando en la síntesis de ADN metilado con fosfato y sabía lo difícil que era producir tales cadenas de ADN. Un año antes de la caída de Buck, llegó a la conclusión de que las hebras más largas de Buck no podían ser puras, porque Kuijpers, asistente de investigación de Van Boeckel, notó que incluso un ADN corto metilado con fosfato no era estable. [20] En mayo de 1989 invitó a uno de los asistentes de investigación de Buck a probar su material en equipos de HPLC en el laboratorio de Organon , una compañía farmacéutica holandesa. La medición mostró que el material de prueba no era puro en absoluto, pero Buck se negó a aceptar este hecho. Cuando Van Boeckel le mostró a Buck un borrador de la publicación de su propia investigación a finales de 1989, se produjo una confrontación en la que la universidad se puso del lado de Buck. A Van Boeckel y Kuijpers se les ordenó detener su investigación porque "era demasiado cara y no productiva". [21]
Las dudas y críticas que siguieron a la publicación en Science provocaron un acalorado debate público en varios periódicos y revistas científicas holandesas, y la universidad finalmente reconoció que aún estaba por investigar la pureza del ADN metilado con fosfato. Se formó un comité para investigar el procedimiento y su conclusión (30 de agosto de 1990) fue que no se podía rastrear ADN metilado con fosfato. El comité también reprochó a Buck no prestar atención a las críticas dentro de su facultad. Como resultado, Buck fue despedido como decano de la facultad. Se pidió a Goudsmit que probara el material antisentido una vez más, pero su entusiasmo se había enfriado y Buck no pudo producir el ADN metilado con fosfato puro a tiempo.
Por lo tanto, hubo que retractarse de la publicación en Science. [17]
Un segundo comité de investigación informó a finales de año que la presentación de los resultados en Science rozaba el fraude. El informe también decía que el comportamiento de Buck en su grupo era a veces inadmisiblemente duro. El comité concluyó que lo descalificaba como líder de investigación. Como resultado, Buck aceptó la jubilación anticipada.
Aunque en general se consideraba a Jaap Goudsmit como una víctima del asunto, medio año después, un periodista de un periódico importante cuestionó su papel en la debacle. Goudsmit había informado de la inhibición de la replicación del VIH, lo cual era cuestionable, dado que el ADN metilado con fosfato no era lo suficientemente puro. Por lo tanto, un tercer comité también investigó el trabajo de Goudsmit y su grupo. El comité concluyó que Goudsmit no había comprobado la calidad del material de Buck. También vieron falencias en la interpretación y presentación de los resultados. El comité concluyó que la investigación de Goudsmit había sido científicamente inadecuada. Goudsmit no interpuso recurso de apelación y pudo continuar su trabajo.
Henk Buck nunca aceptó el resultado de esta controversia. Insistió en su opinión de que podía producir ADN metilado con fosfato suficientemente puro. En varias entrevistas dijo que se sentía ridiculizado por cometer un error sincero. Publicó dos artículos en la revista científica Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids [22] en los que intenta reconstruir lo ocurrido, y llega incluso a afirmar que los comités de investigación se equivocaron.
Sin embargo, hasta el día de hoy nadie ha producido cadenas de ADN metiladas con fosfato puro con la calidad que exigía Goudsmit. Todos los esfuerzos de Miller, Van Boeckel y Buck dieron como resultado fragmentos cortos e inestables. Las investigaciones recientes en este campo se basan en el ADN de fosfonato de metilo o fosforotioato. En la actualidad (2008) sólo existe un medicamento antisentido, basado en oligonucleótido fosforotioato : Fomivirsen .
Buck murió en Tilburg el 27 de noviembre de 2023, a la edad de 93 años. [1]