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HMR1883

HMR 1883 (1-[5-[2-(5-cloro-o-anisamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil-3 metiltiourea) y su sal sódica HMR 1098 , son fármacos antiarrítmicos experimentales clasificados como compuestos de sulfoniltiourea. [1] Su objetivo principal es tratar la fibrilación ventricular causada por isquemia miocárdica . Se sintetizaron mediante modificaciones estructurales de la glibenclamida , un fármaco antidiabético . [1] Tanto HMR 1883 como glibenclamida actúan inactivando los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) responsables del eflujo de potasio . [2] A diferencia de la glibenclamida, se ha sugerido que HMR 1883 se dirige selectivamente al subtipo KATP Kir6.2/SUR2A, que se encuentra principalmente en las membranas de las células cardíacas. [3] Sin embargo, los datos que muestran que HMR 1098 inhibe el subtipo KATP Kir6.2/SUR1 que se encuentra en las células beta pancreáticas secretoras de insulina desafían esta visión. [4]

Mecanismo

La hipoxia provoca el eflujo de potasio de las células musculares cardíacas a través de la activación de los canales de potasio sensibles al ATP (KATP). [5] El eflujo de potasio de las células cardíacas disminuye la duración del potencial de acción y da como resultado una repolarización no uniforme de las células cardíacas. [6] La repolarización heterogénea del tejido cardíaco permite la reentrada de potenciales de acción en vías de conducción, lo que se manifiesta como arritmias malignas en el corazón. [6] HMR 1883 es ​​un antagonista cardioselectivo del canal de potasio sensible al ATP que previene el eflujo de potasio, corrigiendo así el período refractario no uniforme en el tejido isquémico. Un período refractario uniforme corrige los problemas de conductancia en el corazón y previene las arritmias de reentrada.

Efectos secundarios

El HMR 1883 atenúa las arritmias inducidas químicamente con pocos o ningún efecto secundario como resultado de tener una mayor afinidad por el subtipo KATP del tejido cardíaco que cualquier otro subtipo encontrado en el cuerpo. [2] Por el contrario, la glibenclamida interactúa con muchos canales KATP en todo el cuerpo, lo que produce muchos efectos secundarios. En particular, su interacción con las células del músculo liso coronario y las células β pancreáticas causa una disminución del flujo sanguíneo coronario, hiperinsulinemia e hipoglucemia. [2] Dado que los canales KATP solo se activan durante períodos de ATP bajo y ADP alto, el HMR 1883 solo afecta al tejido hipóxico y no tiene un efecto negativo en el tejido normal. [2] La activación de los canales KATP en las mitocondrias cardíacas está involucrada en el preacondicionamiento isquémico que da como resultado la protección del corazón. [7] Se demostró que el HMR 1883 no interfirió con los mecanismos de protección mitocondrial en modelos de rata [8] y conejo [9] . Al no inhibir el subtipo del canal KATP mitocondrial, HMR 1883 puede tratar arritmias cardíacas al tiempo que permite mecanismos de protección mitocondrial.

Investigación

Se ha demostrado que el HMR 1883 atenúa y disminuye la fibrilación ventricular en cerdos anestesiados, [10] ratas [11] y perros conscientes. [10] Se ha demostrado que su sal de sodio, HMR 1098, disminuye la fibrilación ventricular en corazones de conejos, [12] ratas anestesiadas [13] y perros. [14]

Referencias

  1. ^ ab Heinrich C. Englert, Uwe Gerlach, Heinz Goegelein, Jens Hartung, Holger Heitsch, Dieter Mania y Sabine Scheidler. 2001. Bloqueadores cardioselectivos de los canales KATP derivados de una nueva serie de m-anisamidoetilbencenosulfoniltioureas J. Med. Química. 44 (7): 1085-1098
  2. ^ abcd Billman, GE , Englert, HC y Schoelkens, BA (1998) HMR 1883, un nuevo inhibidor cardioselectivo del canal de potasio sensible al ATP; Parte II: efectos sobre la susceptibilidad a la fibrilación ventricular inducida por isquemia miocárdica en perros conscientes. J Pharmacol Exp Therap 286, 1465−1473
  3. ^ Suzuki, M., Li, RA, Miki, T., Uemura, H., Sakamoto, N., Ohmoto-Sekine, Y., Tamagawa, M., Ogura, T., Seino, S., Marban, E., y Nakaya, H. (2001). Funciones de los canales de potasio sensibles al ATP cardíacos y vasculares aclaradas por ratones deficientes en Kir6.2. Circ Res 88, 570−577.
  4. ^ Hai Xia Zhang, Alejandro Akrouh, Harley T Kurata, Maria Sara Remedi, Jennifer S Lawton, Colin G Nichols. 2011. HMR 1098 no es un inhibidor específico del isotipo SUR de los canales KATP heterólogos o sarcolemales. J. Mol. Cell. Cardiol. 50(3):552-560
  5. ^ Wilde, AAM (1993). Función de la corriente del canal de K+ sensible al ATP en las arritmias isquémicas. Cardiovasc Drugs Ther 7, 521−526.
  6. ^ ab Harris, AS, Bisteni, A., Russell, RA, Brigham, JC, y Firestone, JE (1954). Factores excitadores en la taquicardia ventricular resultante de la isquemia miocárdica: el potasio, un excitante principal. Science 119, 200−203
  7. ^ Gross, GJ y Fryer, RM (1999). Canales de K+ sensibles al ATP mitocondriales y sarcolemales y preacondicionamiento miocárdico. Circ Res 84, 973−979.
  8. ^ Fryer, RM, Eells, JT, Hsu, AK, Henry, MM y Gross, GJ (2000). Preacondicionamiento isquémico en ratas: papel del canal KATP mitocondrial en la preservación de la función mitocondrial. Am J Physiol Heart Circ Physiol 278, H305−H312.
  9. ^ Sato, T., y Marban, E. (2000). El papel de los canales KATP mitocondriales en la cardioprotección. Bas Res Cardiol 95, 285−289
  10. ^ ab Bohn, H., Englert, HC y Schoelkens, BA (1998). El bloqueador del canal KATP HMR 1883 atenúa los efectos de la isquemia en la duración de la MAP y mejora la supervivencia durante la oclusión de la arteria descendente anterior izquierda en cerdos anestesiados. Br J Pharmacol 124, 23P.
  11. ^ Wirth, KJ, Klaus, E., Englert, HG, Scholkens, BA y Linz, W. (1999b). HMR 1883, un bloqueador cardioselectivo de los canales de K(ATP), inhibe la fibrilación ventricular inducida por isquemia y reperfusión en ratas. Arch Pharmacol 360 de Naunyn-Schmiedeberg, 295-300.
  12. ^ Behrens, S., Zabel, M., Janssen, A., Barbierato, M., y Schultheiss, HP (2001). Influencia de un nuevo antagonista del canal de potasio sensible al ATP (HMR 1098) en la inducibilidad de la fibrilación ventricular durante la isquemia miocárdica. Eur Heart J 22 (resumen suplementario), 546.
  13. ^ Vajda, S., Baczko, I. y Lepran, I. (2007). La inhibición selectiva del canal KATP de la membrana plasmática cardíaca es desfibriladora y mejora la supervivencia durante la isquemia y reperfusión miocárdica aguda. Eur J Pharmacol 577, 115−123.
  14. ^ Zhu, BM, Miyamoto, S., Nagawa, Y., Wajima, T. y Hashimoto, K. (2003). Efecto del bloqueador de K-ATP sarcolemal HMR 1098 sobre las arritmias inducidas por estimulación eléctrica programada en un modelo canino de infarto de miocardio de edad avanzada: comparación con glibenclamida. J Pharmacol Sci 93, 106−113.