Porfobilinógeno desaminasa

La porfobilinógeno desaminasa ( hidroximetilbilano sintasa o uroporfirinógeno I sintasa ) es una enzima ( EC 2.5.1.61) que en los seres humanos está codificada por el gen HMBS . La porfobilinógeno desaminasa participa en el tercer paso de la vía biosintética del hemo . Cataliza la condensación de cabeza a cola de cuatro moléculas de porfobilinógeno en el hidroximetilbilano lineal mientras libera cuatro moléculas de amoníaco :

4 porfobilinógeno + H ₂ O hidroximetilbilano + 4 NH ₃ ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Estructura y función

Funcionalmente, la porfobilinógeno desaminasa cataliza la pérdida de amoniaco del monómero de porfobilinógeno ( desaminación ) y su posterior polimerización a un tetrapirrol lineal, que se libera como hidroximetilbilano:

Reacción global de la PB desaminasa

La estructura de la porfobilinógeno desaminasa de 40-42 kDa, que está altamente conservada entre los organismos, consta de tres dominios. ^{[5] [6]} Los dominios 1 y 2 son estructuralmente muy similares: cada uno consta de cinco láminas beta y tres hélices alfa en los seres humanos. ^[7] El dominio 3 está ubicado entre los otros dos y tiene una geometría de lámina beta aplanada. Un dipirrol, un cofactor de esta enzima que consta de dos moléculas de porfobilinógeno condensadas, está unido covalentemente al dominio 3 y se extiende hasta el sitio activo, la hendidura entre los dominios 1 y 2. ^[8] Se ha demostrado que varios residuos de arginina cargados positivamente , ubicados de cara al sitio activo de los dominios 1 y 2, estabilizan las funcionalidades carboxilato en el porfobilinógeno entrante, así como la cadena de pirrol en crecimiento. Estas características estructurales presumiblemente favorecen la formación del producto final de hidroximetilbilano. ^[9] La porfobilinógeno desaminasa generalmente existe en unidades diméricas en el citoplasma de la célula.

Mecanismo de reacción

Mecanismo completo de la desaminasa PBG

Se cree que el primer paso implica una eliminación E1 del amoníaco del porfobilinógeno, lo que genera un carbocatión intermedio (1). ^[10] Este intermedio es atacado luego por el cofactor dipirrol de la porfobilinógeno desaminasa, que después de perder un protón produce un trímero unido covalentemente a la enzima (2). Este intermedio queda abierto a una reacción posterior con el porfobilinógeno (1 y 2 se repiten tres veces más). Una vez que se forma un hexámero, la hidrólisis permite la liberación de hidroximetilbilano, así como la regeneración del cofactor (3). ^{[11] [12]}

Patología

El problema de salud más conocido relacionado con la porfobilinógeno desaminasa es la porfiria intermitente aguda , un trastorno genético autosómico dominante en el que se produce una cantidad insuficiente de hidroximetilbilano, lo que lleva a una acumulación de porfobilinógeno en el citoplasma. Esto es causado por una mutación genética que, en el 90% de los casos, causa una disminución de las cantidades de enzima. Sin embargo, se han descrito mutaciones en las que las enzimas son menos activas y/o tienen isoformas diferentes. ^{[13] [14] [15]} Se han descubierto al menos 115 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. ^[16]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000256269 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032126 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la deficiencia de hidroximetilbilano sintasa

Síntesis del hemo: observe que algunas reacciones ocurren en el citoplasma y otras en la mitocondria (amarillo)

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08397 (Porphobilinogen deaminase) en PDBe-KB .