Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
El gen HEXA se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 15 en la posición 24.1.
La hexosaminidasa A (polipéptido alfa) , también conocida como HEXA , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen HEXA , ubicado en el cromosoma 15. [5] [6]
La hexosaminidasa A y la proteína activadora del cofactor G M2 catalizan la degradación de los gangliósidos G M2 y otras moléculas que contienen N-acetil hexosaminas terminales. [7] La hexosaminidasa A es un heterodímero compuesto por una subunidad alfa (esta proteína) y una subunidad beta . El polipéptido de la subunidad alfa está codificado por el gen HEXA mientras que la subunidad beta está codificada por el gen HEXB . Las mutaciones genéticas en el gen que codifica la subunidad beta (HEXB) a menudo resultan en la enfermedad de Sandhoff ; mientras que las mutaciones en el gen que codifica la subunidad alfa (HEXA, este gen) disminuyen la hidrólisis de los gangliósidos G M2 , que es la principal causa de la enfermedad de Tay-Sachs . [8]
Función
Aunque las subunidades alfa y beta de la hexosaminidasa A pueden escindir residuos de GalNAc, solo la subunidad alfa es capaz de hidrolizar los gangliósidos G M2 . La subunidad alfa contiene un residuo clave, Arg -424, que es esencial para la unión del residuo N-acetil-neuramínico de los gangliósidos G M2 . La subunidad alfa puede hidrolizar los gangliósidos G M2 porque contiene una estructura de bucle que consta de los aminoácidos: Gly -280, Ser -281, Glu -282 y Pro -283. El bucle está ausente en la subunidad beta, pero sirve como una estructura ideal para la unión de la proteína activadora G M2 (G M2 AP) en la subunidad alfa. Una combinación de Arg-424 y los aminoácidos que causan la formación del bucle permiten que la subunidad alfa hidrolice los gangliósidos G M2 en gangliósidos G M3 eliminando el residuo de N-acetilgalactosamina (GalNAc) de los gangliósidos G M2 . [9]
Mutaciones genéticas que provocan la enfermedad de Tay-Sachs
Existen numerosas mutaciones que provocan una deficiencia de hexosaminidasa A, entre las que se incluyen deleciones de genes, mutaciones sin sentido y mutaciones sin sentido. La enfermedad de Tay-Sachs se produce cuando la hexosaminidasa A pierde su capacidad de funcionar. Las personas con enfermedad de Tay-Sachs no pueden eliminar el residuo de GalNAc del gangliósido G M2 y, como resultado, terminan almacenando entre 100 y 1000 veces más gangliósidos G M2 en el cerebro que una persona normal. Se han descubierto más de 100 mutaciones diferentes solo en casos infantiles de enfermedad de Tay-Sachs. [10]
La mutación más común, que se presenta en más del 80 por ciento de los pacientes con Tay-Sachs, es resultado de una adición de cuatro pares de bases (TATC) en el exón 11 del gen Hex A. Esta inserción conduce a un codón de terminación temprano , que causa la deficiencia de Hex A. [11]
Los niños que nacen con la enfermedad de Tay-Sachs suelen morir entre los dos y los seis años de edad por aspiración y neumonía . La enfermedad de Tay-Sachs provoca degeneración cerebral y ceguera. Los pacientes también sufren flacidez en las extremidades y convulsiones. No existe cura para la enfermedad de Tay-Sachs. [10]
Terapias genéticas para la enfermedad de Tay-Sachs
El gen HEXA es un gen que codifica la enzima lisosomal beta-hexosaminidasa. Esta enzima, combinada con la proteína activadora GM2, es responsable de la degradación del gangliósido GM2 dentro del lisosoma. Sin embargo, los defectos en el gen HEXA impiden esta degradación, lo que conduce a una acumulación de toxinas en las células del cerebro y la médula espinal. Este trastorno genético mortal se llama enfermedad de Tay-Sachs. Debido a que el defecto del gen de Tay-Sachs afecta principalmente a las células neuronales, un paciente con la mutación HEXA experimentará un rápido deterioro de la función motora y mental antes de morir alrededor de los tres o cuatro años. [ cita requerida ]
Un modelo de “knockout”, que es un ratón que ha sido modificado genéticamente para observar los efectos de la inactivación o daño a ciertos genes, descubrió que los ratones a los que se les administró el gen HEXA experimentaron muchos de los mismos síntomas de Tay-Sachs, con una excepción: la acumulación de GM2 se distribuyó de manera diferente en los cerebros de los ratones que en los de un paciente humano típico de Tay-Sachs. [ cita requerida ] Este modelo ha permitido a los científicos investigar terapias genéticas para defectos de HEXA. Un estudio, realizado en ratones, restableció con éxito los niveles de beta-hexoaminidasa y eliminó la acumulación de células tóxicas mediante el uso de un vector de herpes simple no replicado para codificar el gen faltante. [ cita requerida ]
Referencias
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Lectura adicional
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Enlaces externos
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