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Herc2

HERC2 es una proteína ligasa de ubiquitina E3 gigante , implicada en la regulación de la reparación del ADN, la pigmentación y los trastornos neurológicos. Está codificada por un gen del mismo nombre que pertenece a la familia HERC, que normalmente codifica productos proteicos grandes con dominios HECT C-terminales y uno o más dominios similares a RCC1 (RLD) . [1] [2]

Historia

El gen HERC2, anteriormente denominado locus rjs , se identificó por primera vez en 1990 como el gen responsable de dos fenotipos en ratones: el fenotipo de enanismo, espasmos y esterilidad (rjs) y el fenotipo de desarrollo juvenil y fertilidad-2 (Jdf2). Se sabe que los alelos mutantes causan fenotipos de hipopigmentación y conjuntivitis, así como crecimiento reducido, marcha espasmódica, esterilidad masculina, semiesterilidad femenina y defectos de conducta maternal en ratones. [3] [4] [5]

Locus genético

El gen HERC2 completo se encuentra en 15q13, codificado por 93 exones y su transcripción está bajo el control de un promotor rico en CpG . Esta región del cromosoma 15 es susceptible a roturas durante la reorganización cromosómica y existen al menos 12 duplicados parciales de HERC2 entre 15q11 y 15q13. [6]

Se han identificado al menos 15 SNP de HERC2 y están fuertemente asociados con la variabilidad del color del iris humano, funcionando para reprimir la expresión del producto de OCA2 . [7]

Estructura de la proteína

HERC2 codifica una proteína de 4834 aminoácidos con un tamaño teórico de 528 kDa. Si bien aún no se ha dilucidado su estructura completa, posiblemente debido a su gran tamaño, se han obtenido estructuras parciales de sus dominios. [8]

Tiene un dominio HECT bilobulado N-terminal, que le confiere funcionalidad de ligasa E3, así como 3 dominios RLD con pliegues de hélice β de siete hojas. Además de estas características de la familia HERC, tiene varios otros motivos; un dominio similar al citocromo-b5, varios sitios de fosforilación potenciales y un motivo de dedo de zinc de tipo ZZ. [1] Es probable que esto esté involucrado en la unión de proteínas y recientemente se ha identificado como un objetivo de SUMOilación después de un daño en el ADN. [9]

La expresión de HERC2 es ubicua, aunque particularmente alta en el cerebro y los testículos. La localización celular es predominantemente en el núcleo y el citoplasma. [1]

El tercer dominio RLD de HERC2, capturado a 1,8 Å por difracción de rayos X (3KCI)
El dominio similar al citocromo-b5 de HERC2, capturado con espectroscopia de RMN (2KEO)
El primer dominio RLD de HERC2, capturado a 2,6 Å por difracción de rayos X (4L1M)

Función de la proteína

Pigmentación

Los SNP de HERC2 están fuertemente asociados con la variabilidad del color del iris en humanos. En particular, los SNP rs916977 y rs12913832 han sido reportados como buenos predictores de este rasgo, y el último también está significativamente asociado con el color de la piel y el cabello . El alelo ancestral está vinculado a la pigmentación más oscura y es dominante sobre el alelo recesivo de pigmento más claro. [10] [11] El SNP rs12913832, ubicado en el intrón 86 del gen HERC2, contiene una secuencia silenciadora que puede inhibir la expresión de OCA2 y, si ambos alelos recesivos están presentes, puede causar ojos azules de manera homocigótica. [12] Este genotipo está presente en casi todas las personas con ojos azules y se plantea la hipótesis de que es la mutación fundadora de los ojos azules en humanos. [13] [14] [15]

El SNP rs916977 es más común en Europa , particularmente en el norte y el este, donde se acerca a la fijación. La variante también se encuentra en frecuencias altas en el norte de África , Oriente Próximo , Oceanía y las Américas . [16]

Vías de reparación del ADN

HERC2 es un componente de la horquilla de replicación y es esencial para las vías de reparación de daños en el ADN. Es necesario regular las vías de reparación del ADN, ya que, si no se controlan, pueden atacar y extirpar ADN no dañado, lo que podría provocar mutaciones. [17]

Participa en la coordinación de la respuesta del punto de control del ciclo celular/daño del ADN dirigida por Chk1 regulando la estabilidad de la enzima de desubiquitinación USP20 . En condiciones normales, HERC2 se asocia con USP20 y la ubiquitina para su degradación. Bajo estrés de replicación, por ejemplo, un error de desajuste de la ADN polimerasa , USP20 se disocia de HERC2 y desubiquitina la claspina , estabilizándola para luego unirse y activar Chk1. Esto permite pausar la replicación del ADN y corregir el error. [18] [19] [20]

En el sitio de las roturas de doble cadena, HERC2 facilita la unión de RNF8 , una ligasa de ubiquitina de dedo RING a la enzima conjugadora de ubiquitina E2 UBC13. Esta asociación es necesaria para la señalización de poliubiquitinación Lys-63 mediada por RNF8, que recluta y retiene factores de reparación en el sitio del daño del ADN para comenzar la reparación por recombinación homóloga . [21]

HERC2 también participa en la regulación de la reparación por escisión de nucleótidos mediante la ubiquitinación de la proteína reparadora XPA para la proteólisis. XPA participa en el reconocimiento del daño del ADN y proporciona un andamiaje para que otros factores de reparación se unan al sitio del daño. [22] [23]

Ensamblaje del centrosoma

Se ha implicado a HERC2 en la regulación de la arquitectura estable del centrosoma junto con NEURL4 y otros socios de unión ubiquitinados. Su ausencia se asocia con una morfología aberrante del centrosoma. [24]

Metabolismo del hierro

Recientemente se ha asociado a HERC2 con la regulación del metabolismo del hierro a través de la ubiquitinación de la proteína F-box y la proteína repetida rica en leucina 5 ( FBXL5 ) para la degradación proteasomal. FBXL5 regula la estabilidad de la proteína reguladora del hierro (IR2), que a su vez controla la estabilidad de las proteínas que supervisan la homeostasis del hierro celular. El agotamiento de HERC2 da como resultado una disminución de los niveles celulares de hierro. El hierro es un nutriente esencial en las células, pero los niveles altos pueden ser citotóxicos, por lo que es importante mantener los niveles celulares. [25]

Otras funciones

HERC2 ayuda a regular la señalización de p53 al facilitar la oligomerización de p53 , que es necesaria para su actividad transcripcional. Se dice que el silenciamiento de HERC2 inhibe la expresión de genes regulados por p53 y también da como resultado un mayor crecimiento celular. [26]

Importancia clínica

El locus 15q11-q13 de HERC2 también está asociado con el síndrome de Angelman (AS), específicamente cuando se elimina una región de este locus. De manera similar al fenotipo rjs atribuido a HERC2 en ratones, el AS se asocia con convulsiones, retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y movimientos espasmódicos. Si bien una variedad de alteraciones de este locus pueden causar AS, todos los mecanismos conocidos afectan el funcionamiento y la expresión de la ligasa E3 de E6AP, que también se encuentra en este locus. HER2 es un activador alostérico de E6AP y se encuentra en la región que se elimina con mayor frecuencia en el AS. [27] Su eliminación podría resultar en la inactivación de E6AP y, en consecuencia, el desarrollo del AS. [28]

En las familias Amish del Viejo Orden , una mutación sin sentido homocigótica de prolina a leucina dentro del primer dominio RLD se ha visto implicada en un trastorno del desarrollo neurológico con autismo y características similares al SA. [29] Además, recientemente se informó que una deleción homocigótica de los genes OCA2 y HERC2 se presenta con graves anomalías del desarrollo. [30] Estos fenotipos sugieren un papel de HERC2 en el desarrollo neurológico normal.

Recientemente se ha implicado a ciertos alelos de HERC2 en el aumento del riesgo de cáncer de iris. Debido a su papel en la determinación de la pigmentación, se han destacado tres SNP de HERC2 asociados con el melanoma uveal . [31] También se han descrito mutaciones de cambio de marco de HERC2 en cánceres colorrectales . [32]

De acuerdo con su papel en facilitar la oligomerización de p53, HERC2 puede estar causalmente relacionado con el síndrome de Li-Fraumeni y síndromes similares a Li-Fraumeni, que ocurren en ausencia de suficiente oligomerización de p53. [26]

Interacciones

Se sabe que HERC2 interactúa con lo siguiente:

Evolución

La variación HERC2 para ojos azules aparece por primera vez hace unos 14.000 años en Italia y el Cáucaso. [35]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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