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HDAC7

La histona desacetilasa 7 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen HDAC7 . [5] [6] [7]

Función

Las histonas desempeñan un papel fundamental en la regulación transcripcional, la progresión del ciclo celular y los eventos de desarrollo. La acetilación/desacetilación de histonas altera la estructura cromosómica y afecta el acceso de los factores de transcripción al ADN. La proteína codificada por este gen tiene homología de secuencia con miembros de la familia de las histonas desacetilasas. Este gen es ortólogo del gen HDAC7 de ratón, cuya proteína promueve la represión mediada por el correpresor transcripcional SMRT. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican varias isoformas para este gen. [7] HDAC7 tiene similitud estructural y funcional con las HDAC 4, 5 y 9, ya que estas cuatro HDAC conforman la clase IIa de HDAC en eucariotas superiores. Las HDAC de clase IIa son fosforiladas por la quinasa dependiente de calcio/calmodulina (CaMK) y la proteína quinasa D (PKD) en respuesta a la señalización dependiente de la quinasa. La HDAC7 posee poca actividad desacetilasa intrínseca y, por lo tanto, requiere la asociación con la HDAC de clase I, HDAC3, para suprimir la expresión génica. Se ha demostrado a través de las estructuras cristalinas de la HDAC7 humana que el dominio catalítico de la HDAC7 tiene un motivo de unión a zinc específico de la HDAC de clase IIa adicional adyacente al sitio activo. [8] Es muy probable que esto permita el reconocimiento del sustrato y las interacciones proteína-proteína que son necesarias para las enzimas HDAC de clase IIa.

Funciones alternativas

Aunque se ha demostrado que HDAC7 tiene poca actividad desacetilasa intrínseca, estudios han demostrado que HDAC7 puede tener varias funciones alternativas relacionadas con el desarrollo, la proliferación y la inflamación.

Un estudio demostró que HDAC7 suprime la proliferación y la actividad de β-catenina en los condrocitos. Esto se demostró al eliminar HDAC7 en ratones, lo que luego resultó en mayores niveles del regulador del ciclo celular, ciclina D3 ; niveles reducidos del supresor tumoral, p21 ; y mayores niveles de beta-catenina activa. Dado que cada uno de estos contribuye a regular la proliferación celular, la eliminación de HDAC7 aumentó la proliferación de condrocitos . Este estudio también mostró que la señalización a través del receptor de insulina / factor de crecimiento similar a la insulina 1 condujo a mayores niveles de HDAC7 en el citosol que en el núcleo y mayores niveles de β-catenina activa, lo que indica que HDAC7 se asocia con β-catenina. Durante la condrogénesis , HDAC7 se transloca al citosol para degradarse, lo que indica que generalmente HDAC7 reprime la actividad de β-catenina en los condrocitos. [9]

Otro estudio respaldó la conclusión de que HDAC7 y β-catenina se asocian entre sí al demostrar que HDAC7 controla el crecimiento de las células endoteliales a través de la modulación de β-catenina. Esto se demostró de forma opuesta al estudio anterior, en el sentido de que HDAC7 se sobreexpresó en lugar de eliminarse. Encontraron que la sobreexpresión de HDAC7 impidió la translocación nuclear de β-catenina, lo que luego coincidió con la regulación negativa del regulador del ciclo celular, la ciclina D1 . En general, este estudio demostró que HDAC7 interactúa una vez más con β-catenina para mantener las células endoteliales en una etapa de baja proliferación. [10]

No sólo HDAC7 desempeña un papel en la proliferación del crecimiento celular en condrocitos y células endoteliales, sino que también se ha demostrado que HDAC7 es un actor crucial en la proliferación de células cancerosas a través de un estudio que mostró una visión mecanicista de la contribución de HDAC7 a la progresión tumoral. Este estudio mostró que la supresión de HDAC7 resultó en un arresto celular significativo entre las fases G(1) y S del ciclo celular. Posteriormente, la supresión de HDAC7 suprimió la expresión de c- Myc , lo que a su vez bloqueó la progresión del ciclo celular. A través de ensayos de inmunoprecipitación de cromatina , se demostró que HDAC7 se une directamente con el gen c-Myc y, por lo tanto, el silenciamiento de HDAC7 disminuyó los niveles de ARNm de c-Myc. [11]

Además de la proliferación, un estudio adicional demostró que HDAC7 promueve respuestas inflamatorias en macrófagos . Esto se demostró mediante la sobreexpresión de HDAC7 en macrófagos inflamatorios en ratones. Esta sobreexpresión promovió la expresión inducible por lipopolisacárido (LPS) de genes dependientes de HDAC a través de un mecanismo dependiente de HIF-1alfa . Esto demostró que HDAC7 puede ser un objetivo viable para el desarrollo de nuevos fármacos antiinflamatorios. [12]

En este sentido, TMP195 [13] y JM63 [14] son ​​los inhibidores más potentes de HDAC7. Sin embargo, ambos compuestos no son selectivos entre las HDAC de clase IIa, lo que indica la necesidad de desarrollar inhibidores selectivos de HDAC7 para validar aún más HDAC7 como un objetivo antiinflamatorio.

Interacciones

Se ha demostrado que HDAC7A interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000061273 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022475 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Marks PA, Richon VM, Rifkind RA (agosto de 2000). "Inhibidores de la histona desacetilasa: inductores de la diferenciación o apoptosis de células transformadas". Journal of the National Cancer Institute . 92 (15): 1210–6. doi :10.1093/jnci/92.15.1210. PMID  10922406.
  6. ^ Kao HY, Downes M, Ordentlich P, Evans RM (enero de 2000). "El aislamiento de una nueva histona desacetilasa revela que las desacetilasas de clase I y clase II promueven la represión mediada por SMRT". Genes & Development . 14 (1): 55–66. doi :10.1101/gad.14.1.55. PMC 316336 . PMID  10640276. 
  7. ^ ab "Gen Entrez: HDAC7A histona desacetilasa 7A".
  8. ^ Schuetz A, Min J, Allali-Hassani A, Schapira M, Shuen M, Loppnau P, Mazitschek R, Kwiatkowski NP, Lewis TA, Maglathin RL, McLean TH, Bochkarev A, Plotnikov AN, Vedadi M, Arrowsmith CH (abril de 2008). "La HDAC7 humana alberga un motivo de unión a zinc específico de la histona desacetilasa de clase IIa y una actividad desacetilasa críptica". The Journal of Biological Chemistry . 283 (17): 11355–63. doi : 10.1074/jbc.M707362200 . PMC 2431080 . PMID  18285338. 
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .