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Glutamil endopeptidasa GluV8

La glutamil endopeptidasa ( EC 3.4.21.19, SspA, proteasa V8, GluV8, endoproteinasa Glu-C , serina proteasa estafilocócica ) es una serina proteasa bacteriana extracelular de la familia de la glutamil endopeptidasa I que se aisló inicialmente de la cepa V8 de Staphylococcus aureus . Por lo tanto, la proteasa se conoce comúnmente como "proteasa V8" o, alternativamente, como SspA a partir de su gen correspondiente . [1] [2] [3]

Genética

La glutamil endopeptidasa se expresa en S. aureus a partir del gen sspA dentro del operón ssp . Corriente abajo de sspA , el operón también incluye los genes de la cisteína proteasa estafopaína B ( sspB ) y de la estafostatina B ( sspC ; inhibidor específico de la estafopaína B). [4] [5]

La glutamil endopeptidasa se coexpresa en gran medida con las otras proteasas principales de S. aureus : aureolisina , estafopaína A y estafopaína B. La transcripción de ssp , que ocurre a través de un promotor controlado por el factor sigma de " mantenimiento " σ A , es regulada positivamente por el regulador del gen accesorio agr , mientras que es reprimida por el regulador accesorio estafilocócico sarA y por el factor sigma alternativo σ B (un modulador de la respuesta al estrés de las bacterias Gram-positivas ). La expresión de ssp se expresa altamente en la fase de crecimiento post-exponencial. [4] Sin embargo, se ha sugerido una red más compleja de moduladores y de condiciones ambientales que afectan la expresión de ssp . [6] [7]

El gen sspA tiene una alta prevalencia en el genoma de las cepas de S. aureus tanto de tipo comensal como patógeno . [8]

Activación

La glutamil endopeptidasa se expresa como un zimógeno que, para volverse completamente activo, ha sido modificado tanto a través de autocatálisis como a través de la escisión por la metaloproteasa aureolisina . [1] [4] [9]

Función

La glutamil endopeptidasa activa proteolíticamente el zimógeno de la cisteína proteasa estafopaína B (la estafopaína A se activa a través de un proceso independiente). [10] [11] [12]

La proteasa bacteriana tiene una especificidad estrecha, con una preferencia estricta por catalizar la hidrólisis de proteínas después de aminoácidos cargados negativamente, especialmente ácido glutámico y, en cierta medida, ácido aspártico . [1] [2] [13] El ácido aspártico se escinde principalmente cuando va seguido de un aminoácido pequeño, como la glicina. [13]

Se ha demostrado que la glutamil endopeptidasa escinde ciertas proteínas diana entre los reguladores inflamatorios humanos y los componentes inmunes. Puede procesar el quininógeno en quinina y escindir inmunoglobulinas . La proteasa también escinde e inactiva la α 1 -antitripsina , pero es inhibida con éxito por la α 2 -macroglubulina . [1] La glutamil endopeptidasa puede inhibir la activación de dianas dentro del sistema del complemento . Está indicada para provocar la inhibición de las tres vías de activación del complemento. [14]

Además, la glutamil endopeptidasa puede escindir una amplia gama de proteínas de superficie bacterianas, incluidas las proteínas que se unen a la fibronectina y la proteína A , actuando potencialmente como un mecanismo de autorregulación. [15] [16] [17]

Importancia biológica

Un estudio de inmunización de muestras de suero humano sugiere que la exposición a la glutamil endopeptidasa es común, aunque no se pudo establecer una correlación con ningún tipo específico de infección . [8] Los numerosos objetivos de las proteasas bacterianas, sumando la complejidad de otros factores de virulencia y su regulación genética , hacen difícil atribuir un papel específico de la proteasa para las bacterias. Los ensayos in vivo con S. aureus con inactivación de ssp o sspA que controlan la glutamil endopeptidasa dan una imagen contradictoria de su importancia, aunque ha demostrado impacto para la supervivencia bacteriana en sangre completa humana. Sin embargo, se ha sugerido que la proteasa promueve la diseminación de S. aureus a través de la escisión de las autoproteínas y a través de la vasodilatación inducida por quinina , protegiendo simultáneamente contra las respuestas inmunológicas, es decir, a través de la corrupción de la regulación del sistema del complemento y de las proteasas derivadas de los neutrófilos. [1] [14] [18] [19]

La glutamil endopeptidasa está indicada para participar en el control y la diseminación en biopelículas bacterianas . [20]

La proteasa puede contribuir a los síntomas de infección , por ejemplo, dolor y edema a través del aumento de la permeabilidad vascular mediante la activación de la cinina. [1] La desregulación de las proteasas de los neutrófilos a través de la inactivación de la α 1 -antitripsina se ha sugerido como una posible causa de coagulación disfuncional en la sepsis . [21]

Referencias

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  2. ^ por Stennicke HR, Breddam K (1 de enero de 2013). Rawlings ND, Salvesen G (eds.). Manual de enzimas proteolíticas . Academic Press. págs. 2534–2538. doi :10.1016/b978-0-12-382219-2.00561-5. ISBN 9780123822192.
  3. ^ Birktoft JJ, Breddam K (1994). "Capítulo 8: Glutamil endopeptidasas". Métodos en enzimología . Vol. 244. págs. 114-126. doi :10.1016/0076-6879(94)44010-7. ISBN . 9780121821456. Número de identificación personal  7845201.
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  5. ^ Filipek R, Rzychon M, Oleksy A, Gruca M, Dubin A, Potempa J, Bochtler M (octubre de 2003). "El complejo estafostatina-estafopaína: un inhibidor de la unión directa en complejo con su cisteína proteasa diana". The Journal of Biological Chemistry . 278 (42): 40959–40966. doi : 10.1074/jbc.M302926200 . PMID  12874290.
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