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Gerald Crabtree

Gerald R. Crabtree es profesor de la cátedra David Korn en la Universidad de Stanford e investigador del Instituto Médico Howard Hughes . Es conocido por definir la vía de señalización Ca2+-calcineurina-NFAT, por ser pionero en el desarrollo de ligandos sintéticos para la regulación de procesos biológicos y por descubrir los mecanismos reguladores de la cromatina implicados en el cáncer y el desarrollo del cerebro. Es fundador de Ariad Pharmaceuticals , Amplyx Pharmaceuticals, Foghorn Therapeutics y Shenandoah Therapeutics (Shenandoah Therapeutics fue mencionado en un artículo en línea del New York Times del 26 de julio de 2023 por Gina Kolata ).

Educación y formación

Crabtree creció cerca de Wellsburg, Virginia Occidental , obtuvo su licenciatura en química y matemáticas en el West Liberty State College y su doctorado en medicina en la Temple University . Mientras estaba en la facultad de medicina, se interesó en la investigación de laboratorio y comenzó a trabajar en el Dartmouth College con Allan Munck en la bioquímica de las hormonas esteroides .

Descubrimientos clave de los años 1980, 1990 y 2010

A principios de los años 1980, Crabtree trabajó con Albert J. Fornace Jr. para utilizar los primeros enfoques de la bioinformática con el fin de identificar restos de eventos de transposición (reordenamientos) en el genoma humano [1] y descubrir el factor de transcripción HNF1 [ 2] . En 1982, Crabtree descubrió que un gen podía producir más de una proteína [3], demostrando así que la capacidad de codificación del genoma es mayor de lo esperado y rompiendo el dicho largamente mantenido: "un gen; una proteína".

A finales de los años 1980 y principios de los años 1990, Crabtree trazó un mapa de las vías iniciadas por el receptor de antígeno en las células T comenzando en el núcleo con los genes de activación temprana de células T como IL-2 y trabajando bioquímicamente hacia la membrana celular. Estos estudios llevaron al descubrimiento de NFAT y a la conclusión de que la señalización de membrana por el receptor de antígeno conducía a la rápida entrada nuclear de este factor de transcripción y a la activación de un grupo de genes como Il-2, interferón gamma y otros esenciales para la respuesta inmunitaria. Crabtree, junto con Stuart Schreiber , también definió con más detalle la vía de señalización Ca2+/calcineurina/NFAT, [4] [5] [6] [7] [8] que transporta señales desde la superficie celular al núcleo para activar los genes de respuesta inmunitaria. Estos descubrimientos dieron como resultado la primera comprensión del mecanismo de acción de los dos fármacos inmunosupresores más utilizados: ciclosporina y FK506. [9] Crabtree y Schreiber descubrieron que estos fármacos impiden que las señales originadas en la membrana celular entren en el núcleo al bloquear las acciones de la fosfatasa, la calcineurina, impidiendo la entrada de las proteínas NFATc en el núcleo. Las proteínas NFAT activan un gran grupo de genes necesarios para la respuesta inmunitaria. Cuando estos genes no se activan, como ocurre con la administración de ciclosporina o FK506, se previene el rechazo del trasplante. La elucidación de la vía de señalización Ca2+ - Calcineurina-NFAT y el descubrimiento de que es el objetivo de la ciclosporina y FK506 fue cubierto en el New York Times. [10] Más tarde, su laboratorio utilizó enfoques genéticos en ratones para demostrar que la señalización calcineurina-NFAT desempeña papeles esenciales en el desarrollo de muchos sistemas orgánicos de vertebrados [11] y es probable que su desregulación sea responsable de muchos de los fenotipos del síndrome de Down. [12] La comprensión de esta vía de señalización proporcionó uno de los primeros puentes bioquímicos de la membrana celular al núcleo. (ver también: Stuart Schreiber ).

En 1992, trabajando con Calvin Kuo, entonces estudiante de posgrado en su laboratorio, descubrió que el fármaco inmunosupresor rapamicina bloqueaba una vía bioquímica que conduce a la síntesis de proteínas en respuesta a las señales de proliferación de células de membrana. [13] Este trabajo contribuyó al desarrollo de la rapamicina como terapia para ciertos cánceres humanos y también jugó un papel en la fundación de Ariad Pharmaceuticals en Cambridge, Massachusetts.

En 1993, Crabtree y Stuart Schreiber diseñaron y sintetizaron los primeros ligandos sintéticos para inducir la proximidad de proteínas dentro de las células. [14] Crabtree luego utilizó estas moléculas para comprender el papel de la proximidad en la regulación biológica. Sus estudios revelaron que la proximidad inducida químicamente era un mecanismo fundamental subyacente a muchos aspectos de la señalización celular, incluida la activación del receptor, [15] [16] la función de la quinasa, [17] la localización de proteínas, [18] la transcripción [19] y la regulación epigenética. [20]   Generalizó este enfoque a otros tipos de inductores químicos de proximidad (CIP), incluidas las moléculas naturales involucradas en la señalización de las plantas que han ampliado la utilidad de este enfoque. [21] En la actualidad, los CIP se están utilizando para investigar la función de muchas vías de señalización y eventos biológicos dentro de las células. [22] Este enfoque ha demostrado ser útil para activar e inactivar rápidamente moléculas para permitir estudiar su función. Crabtree y sus colegas Nathan Hathaway y Oli Bell han utilizado la proximidad inducida para realizar mediciones de la dinámica de la regulación de la cromatina en células vivas, lo que ha llevado a una comprensión de la estabilidad de los cambios epigenéticos implicados en la memoria celular. [17] [18] El desarrollo de inductores químicos de proximidad por Crabtree y Schreiber fue cubierto en el New York Times [19] y también en Discovery Magazine en 1996. [20] Más tarde, Ariad Pharmaceuticals desarrolló esta tecnología para la terapia génica. [23] Estos descubrimientos llevaron a Steve Crews en Yale a desarrollar PROTACS para la degradación selectiva de objetivos terapéuticos. [24]

Más recientemente, Crabtree y su colega Nathanael Gray de Stanford han hecho uso de la proximidad inducida para reprogramar la célula cancerosa para que se mate a sí misma utilizando su propio impulsor mutado [25], matando así específicamente a la célula cancerosa mutada y no a las células normales que carecen de la mutación. Esta estrategia de ganancia de función parece prometedora para evitar la recaída del cáncer debido a impulsores secundarios del cáncer y compensación. El desarrollo de estas moléculas (TCIPs para inductores químicos de la transcripción/epigenéticos de proximidad) fue cubierto en el New York Times por Gina Kolata.

A principios de los años 1990, Crabtree trabajó con Paul Khavari, ahora profesor de medicina Carl J. Herzog en la Universidad de Stanford, para definir el complejo SWI/SNF o BAF de los mamíferos purificando y clonando los genes que codifican sus subunidades. [26] [27] Utilizando enfoques bioquímicos y genéticos, descubrió que los genes que codifican sus subunidades se juntan como letras en una palabra para dar una amplia variedad de significados biológicos diferentes. [28] En 2009 trabajó con el investigador postdoctoral Andrew Yoo para descubrir un circuito genético que controla el ensamblaje de complejos reguladores de cromatina especializados y específicos del cerebro necesarios para el desarrollo del sistema nervioso de los mamíferos y demostró que la recapitulación de este circuito en células de mamíferos convierte las células de la piel humana en neuronas. [29] [30]

El laboratorio de Crabtree completó la caracterización de las subunidades de los complejos de remodelación de cromatina BAF (mSWI/SNF) y descubrió que estos complejos contribuyen a la causa de más del 20% de los cánceres humanos y pueden actuar como oncogenes o supresores de tumores, abriendo potencialmente una nueva vía para el tratamiento. [31] [32] [33]

En 2013, Crabtree publicó " Nuestro frágil intelecto " en Trends in Genetics . La predicción de que nuestras capacidades intelectuales son genéticamente frágiles se basó en la tasa determinada de mutaciones de novo humanas (aquellas mutaciones que aparecen en cada generación). Esta tasa se ha determinado en varias poblaciones humanas en aproximadamente 1,20 x10-8 por nucleótido por generación con una edad media del padre de 29,7 años. [34] Esta tasa se duplica cada 16,5 años con la edad del padre y atribuye la mayoría de las nuevas mutaciones al padre durante la producción de células reproductivas. Así, se producen alrededor de 45 a 60 nuevas mutaciones por generación por genoma humano con cada nueva generación. La conclusión de que la acumulación de estas nuevas mutaciones a lo largo de las generaciones conduciría a la fragilidad intelectual se basó en la estimación de la fracción de genes necesarios para el desarrollo normal del sistema nervioso, que se cree que es de varios miles. El sistema nervioso es único en el sentido de que se requiere una cantidad extraordinariamente grande de genes para el desarrollo y el funcionamiento del cerebro, que representan quizás entre el 10 y el 20% de todos los genes humanos. [35] La simple combinación de la cantidad de genes necesarios para el desarrollo normal del cerebro (>1000) y el hecho de que cada generación humana tiene entre 45 y 60 nuevas mutaciones por genoma llevó a Crabtree a sugerir que nuestras capacidades intelectuales son particularmente frágiles genéticamente a lo largo de muchas generaciones.

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Referencias

  1. ^ Fornace AJ, Cummings DE, Comeau CM, Kant JA, Crabtree GR. Repeticiones invertidas de copia única asociadas con duplicaciones regionales en genes de gamma fibrinógeno e inmunoglobulina. Science. 224(4645): 161-164, 1984. PMID  6322310.
  2. ^ Courtois G, Morgan JG, Campbell LA, Fourel G, Crabtree, GR. Interacción de un factor nuclear específico del hígado con los promotores del fibrinógeno y la alfa1-antitripsina. Science. 238(4827): 688-692, 1987. PMID  3499668.
  3. ^ Kant JA, Crabtree GR. Los patrones alternativos de empalme del ARNm producen las cadenas gamma A y gamma B del fibrinógeno. Cell. 31(1): 159-166, 1982. PMID  6896326.
  4. ^ Shaw JP, Utz PJ, Durand DB, Toole JJ, Emmel EA, Crabtree GR. Identificación de un posible regulador de los genes de activación temprana de las células T. Science. 241(4862): 202-205, 1988. PMID  3260404.
  5. ^ Emmel EA, Verweij CL, Durand DB, Higgins KM, Lacy E, Crabtree GR. La ciclosporina A inhibe específicamente la función de las proteínas nucleares implicadas en la activación de las células T. Science. 246(4937): 1617-1620, 1989. PMID  2595372.
  6. ^ Flanagan WM, Corthésy B, Bram RJ, Crabtree GR. Asociación nuclear de un factor de transcripción de células T bloqueado por FK-506 y ciclosporina A. Nature. 352(3668): 803-807, 1991. PMID  1715516
  7. ^ Clipstone NA, Crabtree GR. Identificación de la calcineurina como enzima de señalización clave en la activación de los linfocitos T. Nature. 357(6380): 695-697, 1992. PMID  1377362.
  8. ^ Graef IA, Mermelstein PG, Stankunas K, Neilson JR, Deisseroth K, Tsien RW, Crabtree GR. Los canales de calcio tipo L y GSK-3 regulan la actividad de NF-ATc4 en las neuronas del hipocampo. Naturaleza. 401(6754): 703-708, 1999. PMID  10537109.
  9. ^ Schreiber SL, Crabtree, GR. El mecanismo de acción de la ciclosporina A y FK506. Inmunología Hoy. 4: 136-142, 1992. PMID  1374612.
  10. ^ Kolata, G. Los científicos descifran un misterioso proceso de señalización en las células. New York Times. Junio ​​de 1993.
  11. ^ Crabtree, GR, Olson, EN. Señalización NFAT: coreografía de la vida social de las células. Cell. 109: S67-79, 2002. PMID  11983154.
  12. ^ Arron JR, Winslow MM, Polleri A, Chang CP, Wu H, Gao X, Neilson JR, Chen L, Heit JJ, Kim SK, Yamasaki N, Miyakawa T, Francke U, Graef IA, Crabtree GR. Desregulación de NFAT por aumento de dosis de DSCR1 y DYRK1A en el cromosoma 21. Naturaleza. 441(7093): 595-600, 2006. PMID  16554754.
  13. ^ Kuo CJ, Chung J, Fiorentino DF, Flanagan WM, Blenis J, Crabtree GR. La rapamicina inhibe selectivamente la activación de la quinasa p70 S6 por la interleucina-2. Nature. 358(6381): 70-73, 1992. PMID  1614535.
  14. ^ Spencer, David M.; Wandless, Thomas J.; Schreiber, Stuart L.; Crabtree, Gerald R. (12 de noviembre de 1993). "Control de la transducción de señales con ligandos sintéticos". Science . 262 (5136): 1019–1024. Bibcode :1993Sci...262.1019S. doi :10.1126/science.7694365. ISSN  0036-8075. PMID  7694365.
  15. ^ Spencer, David M.; Wandless, Thomas J.; Schreiber, Stuart L.; Crabtree, Gerald R. (12 de noviembre de 1993). "Control de la transducción de señales con ligandos sintéticos". Science . 262 (5136): 1019–1024. Bibcode :1993Sci...262.1019S. doi :10.1126/science.7694365. ISSN  0036-8075. PMID  7694365.
  16. ^ Holsinger, LJ; Spencer, DM; Austin, DJ; Schreiber, SL; Crabtree, GR (1995-10-10). "Transducción de señales en linfocitos T utilizando un alelo condicional de Sos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 92 (21): 9810–9814. Bibcode :1995PNAS...92.9810H. doi : 10.1073/pnas.92.21.9810 . ISSN  0027-8424. PMC 40892 . PMID  7568223. 
  17. ^ ab Spencer, DM; Graef, I; Austin, DJ; Schreiber, SL; Crabtree, GR (1995-10-10). "Una estrategia general para producir alelos condicionales de tirosina quinasas similares a Src". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 92 (21): 9805–9809. Bibcode :1995PNAS...92.9805S. doi : 10.1073/pnas.92.21.9805 . ISSN  0027-8424. PMC 40891 . PMID  7568222. 
  18. ^ ab Klemm, Juli D; Beals, Chan R; Crabtree, Gerald R (septiembre de 1997). "Dirigir rápidamente las proteínas nucleares al citoplasma". Current Biology . 7 (9): 638–644. Bibcode :1997CBio....7..638K. doi : 10.1016/S0960-9822(06)00290-9 . PMID  9285717.
  19. ^ ab Ho, Steffan N.; Biggar, Stephen R.; Spencer, David M.; Schreiber, Stuart L.; Crabtree, Gerald R. (agosto de 1996). "Los ligandos diméricos definen un papel para los dominios de activación transcripcional en la reiniciación". Nature . 382 (6594): 822–826. Bibcode :1996Natur.382..822H. doi :10.1038/382822a0. ISSN  0028-0836. PMID  8752278.
  20. ^ ab Hathaway, Nathaniel A.; Bell, Oliver; Hodges, Courtney; Miller, Erik L.; Neel, Dana S.; Crabtree, Gerald R. (junio de 2012). "Dinámica y memoria de la heterocromatina en células vivas". Cell . 149 (7): 1447–1460. doi :10.1016/j.cell.2012.03.052. PMC 3422694 . PMID  22704655. 
  21. ^ Liang, Fu-Sen; Ho, Wen Qi; Crabtree, Gerald R. (15 de marzo de 2011). "Ingeniería de la vía de estrés de la planta ABA para la regulación de la proximidad inducida". Science Signaling . 4 (164). doi :10.1126/scisignal.2001449. ISSN  1945-0877. PMC 3110149 . PMID  21406691. 
  22. ^ Stanton, Benjamin Z.; Chory, Emma J.; Crabtree, Gerald R. (9 de marzo de 2018). "Proximidad inducida químicamente en biología y medicina". Science . 359 (6380). doi :10.1126/science.aao5902. ISSN  0036-8075. PMC 6417506 . 
  23. ^ Ye, Xuehai; Rivera, Victor M.; Zoltick, Philip; Cerasoli, Franklin; Schnell, Michael A.; Gao, Guang-ping; Hughes, Joseph V.; Gilman, Michael; Wilson, James M. (enero de 1999). "Entrega regulada de proteínas terapéuticas después de la transferencia génica de células somáticas in vivo". Science . 283 (5398): 88–91. Bibcode :1999Sci...283...88Y. doi :10.1126/science.283.5398.88. ISSN  0036-8075.
  24. ^ Samarasinghe, Kusal TG; Crews, Craig M. (julio de 2021). "Degradación de proteínas dirigida: una promesa para las proteínas no farmacológicas". Biología química celular . 28 (7): 934–951. doi :10.1016/j.chembiol.2021.04.011. PMC 8286327 . PMID  34004187. 
  25. ^ Gourisankar, Sai; Krokhotin, Andrey; Ji, Wenzhi; Liu, Xiaofan; Chang, Chiung-Ying; Kim, Samuel H.; Li, Zhengnian; Wenderski, Wendy; Simanauskaite, Juste M.; Yang, Haopeng; Vogel, Hannes; Zhang, Tinghu; Verde, Michael R.; Gray, Natanael S.; Crabtree, Gerald R. (10 de agosto de 2023). "Recablear los impulsores del cáncer para activar la apoptosis". Naturaleza . 620 (7973): 417–425. Código Bib :2023Natur.620..417G. doi :10.1038/s41586-023-06348-2. ISSN  0028-0836. PMC 10749586 . PMID  37495688. 
  26. ^ Khavari PA, Peterson CL, Tamkun JW, Mendel DB, Crabtree GR. BRG1 contiene un dominio conservado de la familia SWI2/SNF2 necesario para el crecimiento y la transcripción mitóticos normales. Nature. 366(6451): 170-174, 1993. PMID  8232556.
  27. ^ Wang W, Côté J, Xue Y, Zhou S, Khavari PA, Biggar SR, Muchardt C, Kalpana GV, Goff SP, Yaniv M, Workman JL, Crabtree GR. Purificación y heterogeneidad bioquímica del complejo SWI-SNF de mamíferos. EMBO J. 15(19): 5370-5382, 1996. PMID  8895581.
  28. ^ Wu JI, Lessard J, Crabtree GR. Entendiendo las palabras de regulación de la cromatina. Cell. 136(2): 200-206, 2009. PMID  19167321.
  29. ^ Yoo AS, Staahl BT, Chen L, Crabtree GR. Cambio de complejos de remodelación de cromatina mediado por microARN en el desarrollo neuronal. Nature. 460(7261): 642-646, 2009. PMID  19561591.
  30. ^ Yoo AS, Sun AX, Li L, Shcheglovitov A, Portmann T, Li Y, Lee-Messer C, Dolmetsch RE, Tsien RW, Crabtree GR. Conversión de fibroblastos humanos en neuronas mediada por microARN. Nature. 476(7359): 228-231, 2011. PMID  21753754.
  31. ^ Kadoch C, Hargreaves DC, Hodges C, Elias L, Ho L, Ranish J, Crabtree GR. El análisis proteómico y bioinformático de los complejos SWI/SNF de mamíferos identifica importantes funciones en la malignidad humana. Nat Genet. 45(6): 592-601, 2013. PMID  23644491.
  32. ^ Kadoch C, Crabtree GR. Disrupción reversible de los complejos mSWI/SNF (BAF) por la fusión oncogénica SS18-SSX en el sarcoma sinovial. Cell. 153(1): 71-85, 2013. PMID  23540691.
  33. ^ Dykhuizen EC, Hargreaves DC, Miller EL, Cui K, Korshunov A, Kool M, Pfister S, Cho YJ, Zhao K, Crabtree GR. Los complejos BAF facilitan la descatenación del ADN por la topoisomerasa IIalfa. Nature. 497(7451): 624-627, 2013. PMID  23698369.
  34. ^ Roach JC et al, Science 80, 636–639. 10.1126; Kong et al Nature volumen 488, páginas 471–475 (2012); Kondrashov et al Nature volumen 488, páginas 467–468 (2012); Campbell CD, Eichler EE (2013). Trends Genet. 29, 575–584; Michaelson JJ et al. Cell 151, 1431– 1442
  35. ^ Principios de neurociencia, Kandel ER, Koester JD Mack SH y Siegelbaum SA MacGraw Hill 2021

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