Los genes guardianes codifican productos que estabilizan el genoma. Fundamentalmente, las mutaciones en los genes guardianes conducen a la inestabilidad genómica . Las células tumorales surgen de dos clases distintas de inestabilidad genómica: inestabilidad mutacional que surge de cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN e inestabilidad cromosómica que surge de un reordenamiento inadecuado de los cromosomas . [1]
Los cambios en el genoma que permiten la proliferación celular descontrolada o la inmortalidad celular son responsables del cáncer . Se cree que los principales cambios en el genoma que conducen al cáncer surgen de mutaciones en los genes supresores de tumores . [2] En 1997, Kinzler y Bert Vogelstein agruparon estos genes de susceptibilidad al cáncer en dos clases: "cuidadores" y "guardianes". [3] En 2004, Franziska Michor, Yoh Iwasa y Martin Nowak propusieron una tercera clasificación de genes supresores de tumores ; los genes "paisajistas". A diferencia de los genes cuidadores, los genes guardianes codifican productos genéticos que actúan para prevenir el crecimiento de posibles células cancerosas y evitar la acumulación de mutaciones que conducen directamente a una mayor proliferación celular. [4] [5]
La tercera clasificación de genes, los paisajistas, codifican productos que, cuando mutan, contribuyen al crecimiento neoplásico de las células al fomentar un entorno estromal propicio para la proliferación celular descontrolada. [6]
El proceso de replicación del ADN coloca a las células en riesgo de adquirir mutaciones. Por lo tanto, los genes guardianes son de vital importancia para la salud celular. Las rondas de replicación celular permiten la fijación de genes mutados en el genoma . [5] Los genes guardianes brindan estabilidad al genoma al evitar la acumulación de estas mutaciones.
Los factores que contribuyen a la estabilización del genoma incluyen puntos de control adecuados del ciclo celular , vías de reparación del ADN y otras acciones que garantizan la supervivencia celular después de un daño en el ADN. [2] Las operaciones específicas de mantenimiento del ADN codificadas por genes cuidadores incluyen la reparación por escisión de nucleótidos , la reparación por escisión de bases , las vías de recombinación de unión de extremos no homólogos , las vías de reparación de desajustes y el metabolismo de los telómeros .
Las mutaciones de pérdida de función en los genes cuidadores permiten que las mutaciones en otros genes sobrevivan, lo que puede dar como resultado una mayor conversión de una célula normal a una célula neoplásica , una célula que; (1) se divide con más frecuencia de lo que debería o (2) no muere cuando las condiciones justifican la muerte celular. [2] Por lo tanto, los genes cuidadores no regulan directamente la proliferación celular. En cambio, evitan que otras mutaciones sobrevivan, por ejemplo, al ralentizar el proceso de división celular para permitir que se complete la reparación del ADN, o al iniciar la apoptosis de la célula. [7] En experimentos de knock-out y rescate genético, la restauración de un gen cuidador de la forma mutada a la versión de tipo salvaje no limita la tumorigénesis. [8] Esto se debe a que los genes cuidadores solo contribuyen indirectamente a la vía hacia el cáncer.
Las células deficientes en un proceso de reparación del ADN tienden a acumular daños en el ADN no reparados . Las células defectuosas en la apoptosis tienden a sobrevivir incluso con un daño excesivo del ADN, lo que permite la replicación del ADN dañado y, en consecuencia , mutaciones cancerígenas . Algunas proteínas cuidadoras clave que contribuyen a la supervivencia celular al actuar en los procesos de reparación del ADN cuando el nivel de daño es manejable, se convierten en verdugos al inducir la apoptosis cuando hay un exceso de daño en el ADN. [9]
La inactivación de los genes guardianes equivale ambientalmente a exponer la célula a mutágenos de forma incesante. [10] Por ejemplo, una mutación en un gen guardian que codifica una vía de reparación del ADN que conduce a la incapacidad de reparar adecuadamente el daño del ADN podría permitir un crecimiento celular descontrolado. Esto es el resultado de mutaciones de otros genes que se acumulan sin control como resultado de productos genéticos defectuosos codificados por los guardianes.
Además de proporcionar estabilidad genómica, los genes guardianes también proporcionan estabilidad cromosómica. La inestabilidad cromosómica resultante de genes guardianes disfuncionales es la forma más común de inestabilidad genética que conduce al cáncer en los seres humanos. [11] De hecho, se ha propuesto que estos genes guardianes son responsables de muchas predisposiciones hereditarias al cáncer. [12]
En individuos predispuestos al cáncer a través de mutaciones en los genes guardianes, se requieren un total de tres mutaciones somáticas subsiguientes para adquirir el fenotipo canceroso. [12] Las mutaciones deben ocurrir en el alelo guardián normal restante además de ambos alelos de los genes guardianes dentro de esa célula para que dicha célula se convierta en neoplasia. Por lo tanto, el riesgo de cáncer en estas poblaciones afectadas es mucho menor en comparación con el riesgo de cáncer en familias predispuestas al cáncer a través de la vía del gen guardian. [12]
En muchos casos, los genes guardianes codifican un sistema de controles y equilibrios que monitorean la división y muerte celular . [4] Cuando se produce daño tisular, por ejemplo, los productos de los genes guardianes garantizan que el equilibrio entre el crecimiento celular y la muerte celular se mantenga bajo control. [13] En presencia de genes guardianes competentes, las mutaciones de otros genes no conducen a desequilibrios de crecimiento continuos.
Las mutaciones que alteran estos genes dan lugar a una regulación irregular del crecimiento y la diferenciación. [11] Cada tipo de célula tiene sólo un gen guardián, o al menos muy pocos. [12] Si una persona está predispuesta al cáncer, ha heredado una mutación en una de las dos copias de un gen guardián. La mutación del alelo alternativo conduce a la progresión a neoplasia. [12]
Históricamente, el término gen guardián se acuñó por primera vez en asociación con el gen APC , un supresor tumoral que se encuentra constantemente mutado en tumores colorrectales. [14] Los genes guardianes son, de hecho, específicos de los tejidos en los que residen. [3]
La probabilidad de que se produzcan mutaciones en otros genes aumenta cuando los mecanismos de reparación del ADN se ven dañados como resultado de mutaciones en los genes guardianes. Por lo tanto, la probabilidad de que se produzca una mutación en un gen guardián aumenta cuando el gen guardián ha sido mutado. [15]
La apoptosis , o suicidio celular inducido, suele servir como mecanismo para prevenir el crecimiento celular excesivo. Los genes guardianes regulan la apoptosis. Sin embargo, en los casos en que se justifica el crecimiento o el recrecimiento de tejido, estas señales deben inactivarse o la regeneración neta del tejido sería imposible. Por lo tanto, las mutaciones en los genes que controlan el crecimiento conducirían a las características de la proliferación celular descontrolada, neoplasia , mientras que en una célula paralela que no tuviera mutaciones en la función de guardián, se produciría una muerte celular simple. [13]
Un tercer grupo de genes cuyas mutaciones provocan una susceptibilidad significativa al cáncer es la clase de genes landscaper. Los productos codificados por los genes landscaper no afectan directamente al crecimiento celular, pero cuando mutan, contribuyen al crecimiento neoplásico de las células al fomentar entornos estromales propicios para la proliferación celular descontrolada . [6]
Los genes landscaper codifican productos genéticos que controlan el microambiente en el que crecen las células. El crecimiento de las células depende tanto de las interacciones entre células como de las interacciones entre células y la matriz extracelular (ECM). Se han propuesto mecanismos de control a través de la regulación de las proteínas de la matriz extracelular , los marcadores de la superficie celular, las moléculas de adhesión celular y los factores de crecimiento . [14]
Las células se comunican entre sí a través de la matriz extracelular mediante contacto directo y a través de moléculas de señalización. [16] Las anomalías de las células del estroma que surgen de productos genéticos codificados por genes landscaper defectuosos podrían inducir un crecimiento celular anormal en el epitelio , lo que conduce al cáncer de ese tejido. [17]
Las cascadas bioquímicas que consisten en proteínas de señalización ocurren en la matriz extracelular y desempeñan un papel importante en la regulación de muchos aspectos de la vida celular. [5] Los genes landscaper codifican productos que determinan la composición de las membranas en las que viven las células. Por ejemplo, se ha descubierto que las glicoproteínas y los proteoglicanos de gran peso molecular están asociados con funciones estructurales y de señalización. [5] Existen moléculas proteolíticas en la matriz extracelular que son esenciales para eliminar moléculas no deseadas, como factores de crecimiento, moléculas de adhesión celular y otras, del espacio que rodea a las células. [5] Se propone que los genes landscaper controlan los mecanismos por los cuales estos factores se eliminan adecuadamente. Diferentes características de estas membranas conducen a diferentes efectos celulares, como diferentes tasas de proliferación o diferenciación celular. [16] Si, por ejemplo, se altera la matriz extracelular, las células entrantes, como las del sistema inmunológico, pueden sobrecargar el área y liberar señales químicas que inducen una proliferación celular anormal . [16] Estas condiciones conducen a un entorno propicio para el crecimiento tumoral y el fenotipo canceroso.
Dado que los mecanismos que controlan la acumulación de daño a lo largo de la vida de una célula son esenciales para la longevidad, es lógico que los genes guardianes y los genes protectores desempeñen un papel importante en el envejecimiento celular. El aumento de la actividad de los genes guardianes pospone el envejecimiento, lo que aumenta la esperanza de vida. [18] Esto se debe a la función reguladora asociada con los genes guardianes en el mantenimiento de la estabilidad del genoma. Las acciones de los genes guardianes contribuyen a aumentar la esperanza de vida de la célula.
Se ha descrito un propósito específico de los genes cuidadores en la duplicación cromosómica. Se ha identificado a los cuidadores como cruciales para codificar productos que mantienen los telómeros. [19] Se cree que la degradación de los telómeros, los extremos de los cromosomas, a través de divisiones repetidas del ciclo celular, es un componente principal del envejecimiento y la muerte celular.
Se ha sugerido que los genes guardianes confieren efectos beneficiosos contra el cáncer, pero pueden proporcionar efectos perjudiciales que aumentan el envejecimiento. [5] Esto se debe a que los organismos jóvenes que experimentan períodos de crecimiento rápido necesitan mecanismos anticancerígenos importantes. Sin embargo, a medida que el organismo envejece, estas vías anteriormente beneficiosas se vuelven perjudiciales al inducir la apoptosis en células de tejidos renovables, lo que causa la degeneración de la estructura. [5] Los estudios han demostrado una mayor expresión de genes proapoptóticos en patologías relacionadas con la edad. [18] Esto se debe a que los productos de los genes guardianes están directamente involucrados en la codificación del crecimiento y la proliferación celular.
Sin embargo, los genes cuidadores disfuncionales no siempre conducen a un fenotipo canceroso. [18] Por ejemplo, los defectos en las vías de reparación por escisión de nucleótidos se asocian con fenotipos de envejecimiento prematuro en enfermedades como el xeroderma pigmentosum y la tricotiodistrofia . Estos pacientes presentan cabello y uñas quebradizos, piel escamosa y pérdida de audición, características asociadas con el envejecimiento humano simple. Esto es importante porque la vía de reparación por escisión de nucleótidos es un mecanismo que se cree que está codificado por un gen cuidador. Los genetistas que estudian estos síndromes de envejecimiento prematuro proponen que los genes cuidadores que determinan el destino celular también desempeñan un papel importante en el envejecimiento. [18] La acumulación de daño del ADN con la edad puede ser especialmente frecuente en el sistema nervioso central debido a la baja capacidad de reparación del ADN en el tejido cerebral posmitótico . [20]
De manera similar, se ha identificado que los genes guardianes tienen un papel en los trastornos del envejecimiento que presentan mutaciones en dichos genes sin una mayor susceptibilidad al cáncer. Los experimentos con ratones que tienen una función de guardián aumentada en el gen p53 muestran una menor incidencia del cáncer (debido a las actividades protectoras de los productos codificados por p53 ) pero una tasa de envejecimiento más rápida. [18]
La senescencia celular , también codificada por un gen guardián, es la detención del ciclo celular en la fase G1. Se han encontrado diferencias cualitativas entre las células senescentes y las células normales, incluida la expresión diferencial de citocinas y otros factores asociados con la inflamación. [18] Se cree que esto puede contribuir, en parte, al envejecimiento celular.
En resumen, aunque los mecanismos codificados por los genes guardianes y cuidadores protegen a los individuos del cáncer en etapas tempranas de la vida, a saber, la inducción de la apoptosis o la senescencia, más adelante en la vida estas funciones pueden promover el fenotipo del envejecimiento. [18]
Se ha propuesto que las mutaciones en los genes guardianes podrían, hasta cierto punto, ofrecer una especie de ventaja selectiva al individuo en el que se produce el cambio. Esto se debe a que las células con estas mutaciones pueden replicarse a un ritmo más rápido que las células cercanas. [4] Esto se conoce como "aumento de la aptitud somática". [11] Los genes guardianes, por otro lado, confieren una desventaja selectiva porque el resultado es inherentemente una disminución del éxito celular. [4] Sin embargo, el aumento de la aptitud somática también podría surgir de una mutación en un gen guardián si las mutaciones en los genes supresores de tumores aumentan la tasa reproductiva neta de la célula. [11]
Aunque las mutaciones en los genes guardianes pueden producir el mismo resultado que las de los genes cuidadores, es decir, cáncer, las transcripciones que codifican los genes guardianes son significativamente diferentes de las codificadas por los genes cuidadores.
En muchos casos, los genes guardianes codifican un sistema de controles y equilibrios que monitorean la división y muerte celular. [4] En casos de daño tisular, por ejemplo, los genes guardianes garantizarían que el equilibrio entre el crecimiento celular y la muerte celular se mantenga bajo control. [13] En presencia de genes guardianes competentes, las mutaciones de otros genes no conducirían a desequilibrios de crecimiento continuos.
El que las mutaciones en estos genes confieran efectos beneficiosos o perjudiciales al animal depende en parte del contexto ambiental en el que se producen estos cambios, un contexto codificado por los genes landscaper. Por ejemplo, los tejidos de la piel y el colon residen en compartimentos de células que rara vez se mezclan entre sí. [4] Estos tejidos se reponen mediante células madre . Las mutaciones que se producen dentro de estos linajes celulares permanecen confinadas al compartimento en el que residen, lo que aumenta el riesgo futuro de cáncer. [4] Sin embargo, esto también es protector, porque el cáncer permanecerá confinado a esa zona específica, en lugar de invadir el resto del cuerpo, un fenómeno conocido como metástasis .
En áreas del cuerpo divididas en pequeños subconjuntos de células, las mutaciones que conducen al cáncer suelen comenzar con genes guardianes. [4] Por otro lado, la progresión del cáncer en poblaciones de células grandes o no divididas en compartimentos puede ser el resultado de mutaciones iniciales en los genes guardianes. [4]
Estas delineaciones ofrecen una sugerencia de por qué diferentes tipos de tejido dentro del cuerpo progresan al cáncer por diferentes mecanismos. [4]
Aunque la clasificación de los genes supresores de tumores en estas categorías es útil para la comunidad científica, el papel potencial de muchos genes no se puede identificar de manera confiable ya que las funciones de muchos genes están bastante mal definidas. [3] En algunos contextos, los genes exhiben una función de cuidador discreta mientras que en otras situaciones se reconocen características de guardián. Un ejemplo de uno de estos genes es p53 . Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni , por ejemplo, tienen mutaciones en el gen p53 que sugieren una función de cuidador. Sin embargo, p53 también tiene un papel identificado en la regulación del ciclo celular, que es una función de guardián esencial. [3]