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FAT1

La protocadherina FAT1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FAT1 . [5] [6]

Función

Este gen es un ortólogo del gen fat de Drosophila , que codifica un supresor tumoral esencial para controlar la proliferación celular durante el desarrollo de Drosophila. El producto del gen es un miembro de la superfamilia de las cadherinas , un grupo de proteínas integrales de membrana caracterizadas por la presencia de repeticiones de tipo cadherina. Este gen se expresa en niveles altos en varios epitelios fetales . Existen variantes de transcripción derivadas del splicing alternativo y/o del uso de promotores alternativos, pero no se han descrito por completo. [6]

El ratón murino knock-out Fat1 no es letal desde el punto de vista embrionario, pero las crías mueren en 48 horas debido a la fusión anormal de los procesos podocitarios en el riñón. Estos ratones knock-out Fat1 también mostraron defectos de la línea media parcialmente penetrantes, pero a menudo graves, que incluyen holoprosencefalia , microftalmia - anoftalmia y, en casos raros, ciclopía . [7]

Se ha demostrado que los motivos EVH en la cola citoplasmática de Fat1 de ratón interactúan con Ena/VASP y la ablación de Fat1 por RNAi conduce a una disminución de la migración celular de las células epiteliales de rata [8].

También se ha demostrado que la cola citoplasmática de Fat1 se une al represor transcripcional atrofina en las células del músculo liso vascular de rata [9].

En el extremo carboxilo terminal de FAT1 se encuentra un motivo de ligando del dominio PDZ (PSD95/Dlg1/ZO-1) (-HTEV). Se descubrió que Fat1 del pez cebra se une al garabato de proteína y regula la señalización de Hippo [10]

Utilizando la línea celular humana SHSY5Y como modelo de diferenciación neuronal, se demostró que la FAT1 humana regula los componentes de la quinasa Hippo, con pérdida de FAT1 que conduce a la reubicación nucleocitoplasmática de TAZ y a una mayor transcripción del gen diana de Hippo, CTGF. El mismo estudio también demostró que la FAT1 era capaz de regular la señalización de TGF-beta [11]

Se ha descubierto que FAT1 se une a la beta-catenina y regula la señalización de Wnt en el cáncer colorrectal. [12]

Se descubrió que la FAT1 humana se une al glipicano-3 (GPC3) y regula la migración celular en células de cáncer de hígado. [13]

Estructura

El gen de cadherina FAT1 humano fue clonado en 1995 a partir de una línea celular de leucemia T humana (T-ALL) y consta de 27 exones ubicados en el cromosoma 4q34-35. [5] Estructuralmente, la proteína FAT1 es una proteína transmembrana de un solo paso con la porción extracelular que consta de 34 repeticiones de cadherina, 5 dominios similares a EGF y un dominio similar a la laminina-G . [14]

La proteína FAT1, una vez traducida, sufre una escisión S1 mediada por furina , formando un heterodímero no covalente antes de lograr la expresión en la superficie celular, aunque este procesamiento a menudo se altera en las células cancerosas que expresan FAT1 no escindido en la superficie celular. [15]

La cadherina FAT1 está fosforilada de forma múltiple en su ectodominio , pero la fosforilación no está catalizada por FJX1 . [16] El ectodominio de FAT1 también puede desprenderse de la superficie celular por la sheddasa ADAM10, y la liberación de este ectodominio es un posible nuevo biomarcador en el cáncer de páncreas . [17]

También se ha descubierto que FAT1 sufre un empalme alternativo en células de cáncer de mama que experimentan una transición de epitelio a mesenquimal (EMT) con la adición de 12 aminoácidos en la cola citoplasmática . [18] También se han descrito variantes de empalme similares para Fat1 murino, donde el empalme alternativo de la cola citoplasmática regulaba la migración celular. [19]

Importancia clínica

Cáncer

La cadherina FAT1 se ha considerado tanto un posible supresor tumoral como un oncogén en diferentes contextos. Se ha informado de la pérdida de heterocigosidad de FAT1 en carcinomas orales primarios [20] y tumores astrocíticos. [21] También hay informes de sobreexpresión de FAT1 en diferentes tipos de cáncer, entre ellos el cáncer de mama DCIS, [22] el melanoma [15] y la leucemia. [23]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000083857 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000070047 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Dunne J, Hanby AM, Poulsom R, Jones TA, Sheer D, Chin WG, et al. (noviembre de 1995). "Clonación molecular y expresión tisular de FAT, el homólogo humano del gen fat de Drosophila que se encuentra en el cromosoma 4q34-q35 y codifica una molécula de adhesión putativa". Genomics . 30 (2): 207–23. doi :10.1006/geno.1995.9884. PMID  8586420.
  6. ^ ab "Entrez Gene: FAT Homólogo 1 del supresor tumoral FAT (Drosophila)".
  7. ^ Ciani L, Patel A, Allen ND, ffrench-Constant C (mayo de 2003). "Los ratones que carecen de la protocadherina gigante mFAT1 presentan anomalías en la unión de la hendidura renal y un fenotipo de ciclopía y anoftalmia parcialmente penetrante". Biología molecular y celular . 23 (10): 3575–82. doi :10.1128/mcb.23.10.3575-3582.2003. PMC 164754 . PMID  12724416. 
  8. ^ Moeller MJ, Soofi A, Braun GS, Li X, Watzl C, Kriz W, Holzman LB (octubre de 2004). "La protocadherina FAT1 se une a las proteínas Ena/VASP y es necesaria para la dinámica de la actina y la polarización celular". The EMBO Journal . 23 (19): 3769–79. doi :10.1038/sj.emboj.7600380. PMC 522787 . PMID  15343270. 
  9. ^ Hou R, Sibinga NE (marzo de 2009). "Las proteínas atrofinas interactúan con la cadherina Fat1 y regulan la migración y la orientación en las células musculares lisas vasculares". The Journal of Biological Chemistry . 284 (11): 6955–65. doi : 10.1074/jbc.M809333200 . PMC 2652288 . PMID  19131340. 
  10. ^ Skouloudaki K, Puetz M, Simons M, Courbard JR, Boehlke C, Hartleben B, et al. (mayo de 2009). "Scribble participa en la señalización de Hippo y es necesario para el desarrollo normal del pronefros del pez cebra". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (21): 8579–84. Bibcode :2009PNAS..106.8579S. doi : 10.1073/pnas.0811691106 . PMC 2688978 . PMID  19439659. 
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