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Apolipoproteína L1

La apolipoproteína L1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen APOL1 . [3] [4] [5] [6] Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican dos isoformas diferentes para este gen. [6]

Distribución de especies

Este gen se encuentra únicamente en humanos, monos verdes africanos y gorilas. [7] [8]

Estructura

El gen que codifica la proteína APOL1 tiene 14.522 pares de bases de longitud y se encuentra en el cromosoma humano 22, en el brazo largo en la posición 13,1 desde el par de bases 36.253.070 hasta el par de bases 36.267.530. [4] [9]

La proteína es una proteína de 398 aminoácidos. Consta de 5 dominios funcionales:

Mutaciones

Recientemente se han identificado dos variantes de codificación, G1 y G2, que tienen relevancia para los fenotipos humanos. La variante G1 es un par de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) no sinónimos en un desequilibrio de ligamiento casi completo. La variante G2 es una deleción en el marco de lectura de los dos residuos de aminoácidos, N388 e Y389. [10]

Función

La apolipoproteína L1 (apoL1) es un componente apolipoproteico menor del colesterol HDL que se sintetiza en el hígado y también en muchos otros tejidos, incluidos el páncreas, el riñón y el cerebro. La APOL1 se encuentra en el endotelio vascular, el hígado, el corazón, los pulmones, la placenta, [7] los podocitos, los túbulos proximales y las células arteriales. [11] La proteína es una forma secretada que le permite circular en la sangre. Forma un complejo, conocido como factor lítico del tripanosoma (TLF), [12] con partículas de lipoproteína de alta densidad 3 (HDL3) que también contienen apolipoproteína A1 (APOA1) y la proteína relacionada con la haptoglobina (HPR) que se une a la hemoglobina. La proteína APOL1 actúa como el principal componente lítico en este complejo. [12] Una vez captado por el tripanosoma, el complejo se transporta a los endosomas ácidos, donde la proteína APOL1 puede insertarse en la membrana endosómica. Si luego el endosoma se recicla a la membrana plasmática, donde encuentra condiciones de pH neutro, APOL1 puede formar canales selectivos de cationes. [13]

La APOL1 es miembro de una familia de apolipoproteínas que también incluye otras seis proteínas y es miembro de los genes bcl2 que están involucrados en la muerte celular autofágica. De hecho, una sobreabundancia de APOL1 dentro de una célula da como resultado la autofagia. [14]

La APOL1 puede desempeñar un papel en la respuesta inflamatoria. Las citocinas proinflamatorias interferón-γ (IFN), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y p53 pueden aumentar la expresión de APOL1. [14]

La APOL1 tiene un papel en la inmunidad innata al proteger contra la infección por Trypanosoma brucei , un parásito transmitido por la mosca tsé-tsé . Los tripanosomas endocitan la forma secretada de la APOL1; la APOL1 forma poros en las membranas lisosomales de los tripanosomas, lo que provoca la entrada de cloruro, la hinchazón del lisosoma y la lisis del tripanosoma. [5] [15]

Importancia clínica

Tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño)

Aunque su función intracelular no ha sido dilucidada, la apoL1 circulante en el plasma tiene la capacidad de matar al tripanosoma Trypanosoma brucei que causa la enfermedad del sueño . Recientemente, se ha demostrado que dos variantes de secuencia codificante en APOL1 se asocian con la enfermedad renal de manera recesiva, al mismo tiempo que confieren resistencia contra Trypanosoma brucei rhodesiense . [16] Esta resistencia se debe, en parte, a la disminución de la unión de las variantes G1 y G2 de APOL1 al factor de virulencia de T. b. rhodesiense , la proteína asociada a la resistencia sérica (SRA) como resultado de los polimorfismos C-terminales . [17] Las personas que tienen al menos una copia de la variante G1 o G2 son resistentes a la infección por tripanosomas, pero las personas que tienen dos copias de cualquiera de las variantes tienen un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad renal no diabética.

Nefropatía

Se analizó la distribución de las variantes más asociadas con el riesgo de enfermedad renal en poblaciones africanas y se encontró que eran más frecuentes en las poblaciones del oeste en comparación con las del noreste de África y estaban ausentes en Etiopía, [18] en consonancia con la protección informada contra las formas de enfermedad renal que se sabe que están asociadas con las variantes APOL1. [19] En el pueblo yoruba de Nigeria (África occidental), la prevalencia de los alelos de riesgo G1 y G2 es del 40% y el 8% respectivamente. [16] [20] Las naciones africanas con altas frecuencias de alelos de riesgo APOL1 también tienen grandes poblaciones de tripanosomas, lo que sugiere que los alelos de riesgo sufrieron una selección positiva como mecanismo de defensa. La existencia de estas variantes solo se encuentra en los cromosomas africanos y existe en personas con ascendencia africana reciente (<10 000 años).

Muchos afroamericanos son descendientes de personas de naciones de África occidental y, en consecuencia, también tienen una alta prevalencia de alelos de riesgo APOL1, así como de enfermedades renales asociadas a APOL1. La frecuencia de los alelos de riesgo en afroamericanos es superior al 30%. [16] Se ha demostrado que la existencia de estos alelos aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades como la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), la enfermedad renal terminal atribuida a hipertensión (ESKD) y la nefropatía asociada al VIH (HIVAN).

La prevalencia de los alelos de riesgo en afroamericanos con estas enfermedades renales mostradas en estudios recientes es del 67% en HIVAN, 66% en FSGS y 47% en ESKD atribuida a hipertensión. [21] [22] Las poblaciones hispanas como los dominicanos y puertorriqueños demuestran una mezcla de influencias genéticas que incluyen ascendencia africana, lo que resulta en una prevalencia de las variantes APOL1 también. [23] Los estudios también han determinado la prevalencia de cada alelo individual en casos de FSGS también.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS)

La prevalencia del alelo de riesgo G1 en afroamericanos con FSGS es del 52% y del 18-23% en aquellos sin FSGS. La prevalencia del alelo de riesgo G2 en afroamericanos con FSGS es del 23% y del 15% en aquellos sin FSGS. [16] [22] La FSGS es una enfermedad renal que afecta a individuos más jóvenes, por lo tanto, sus efectos son ligeramente diferentes de los efectos de la ESKD general no diabética. En un estudio reciente, las edades medias de aparición de FSGS para afroamericanos con 2, 1 y 0 alelos de riesgo APOL1 fueron 32 años, 36 años y 39 años, respectivamente. Las variantes de APOL1 también tienen una tendencia a manifestar FSGS a edades relativamente jóvenes; la FSGS comienza entre los 15 y 39 años en el 70% de los individuos con dos alelos de riesgo APOL1 y el 42% de los individuos con 0 o 1 alelo de riesgo. [22]

Patogenesia

Aunque la posesión de las variantes de riesgo APOL1 aumenta la susceptibilidad a la enfermedad renal no diabética, no todas las personas que poseen estas variantes desarrollan enfermedad renal, lo que indica que otro factor puede iniciar la progresión de la enfermedad renal. [24] De manera similar, en pacientes VIH positivos, aunque la mayoría de los pacientes afroamericanos con HIVAN tienen dos alelos de riesgo APOL1, otros factores aún desconocidos en el huésped, incluidas las variantes de riesgo genéticas y los factores ambientales o virales, pueden influir en el desarrollo de este trastorno en aquellos con cero o un alelo de riesgo APOL1. Kidney Int. 2012 agosto;82(3):338-43. La población afroamericana tiene un riesgo total de por vida de desarrollar FSGS de 0,8%. Para aquellos con 0 alelos de riesgo, el riesgo de desarrollar FSGS es del 0,2%, 0,3% con 1 alelo de riesgo, 4,25% con 2 alelos de riesgo y una probabilidad del 50% de desarrollar HIVAN para individuos infectados por VIH no tratados. [22]

Las personas con estas variantes alélicas que desarrollan ESKD comienzan la diálisis a una edad más temprana que los pacientes con ESKD sin los alelos de riesgo. En promedio, aquellos con dos alelos de riesgo comienzan la diálisis aproximadamente 10 años antes que los pacientes con ESKD sin las variantes de riesgo. [23] [25] Las edades medias de inicio de la diálisis de los pacientes afroamericanos con ESKD con dos alelos de riesgo, un alelo de riesgo o ningún alelo de riesgo son aproximadamente 48 años, 53 años y 58 años, respectivamente. [23] [25] En comparación con los pacientes afroamericanos con ESKD, los pacientes hispanos con ESKD con dos variantes de riesgo de APOL1 comienzan la diálisis a una edad más temprana, 41 años.

Aunque la edad de inicio de la diálisis es más temprana con un alelo de riesgo, este efecto solo se observa en aquellos con la variante G1. En un estudio, aproximadamente el 96 % de los pacientes con dos alelos de riesgo comenzaron la diálisis antes de los 75 años, en comparación con el 94 % de los heterocigotos G1 y el 84 % de los que no tenían alelos de riesgo. [23]

Los riñones de donantes que contienen dos variantes de APOL1 experimentan falla del aloinjerto más rápidamente que los donantes con 0 o 1 variantes. [26] Los receptores de riñón que tienen copias de las variantes de riesgo de APOL1, pero no reciben riñones de donantes con las variantes de riesgo, no tienen tasas de supervivencia reducidas de los riñones donados. [27] Estas observaciones en conjunto sugieren que el genotipo del donante solo afecta la supervivencia del aloinjerto.

Referencias

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Enlaces externos

Lectura adicional