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G. Mario Clore

G. Marius Clore MAE , FRSC , FMedSci , FRS es un biofísico molecular y biólogo estructural angloamericano nacido en Gran Bretaña . Nació en Londres , Reino Unido y tiene doble ciudadanía estadounidense y británica. [1] [2] [3] Es miembro de la Academia Nacional de Ciencias , [4] miembro de la Royal Society , [5] miembro de la Academia de Ciencias Médicas , miembro de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , investigador distinguido del NIH y jefe de la Sección de Biofísica Molecular y Estructural en el Laboratorio de Física Química del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de los Institutos Nacionales de Salud de EE . UU . [6] [7] Es conocido por su trabajo fundacional en la determinación de la estructura tridimensional de proteínas y ácidos nucleicos mediante espectroscopia de RMN biomolecular , [8] por avanzar en enfoques experimentales para el estudio de grandes macromoléculas y sus complejos mediante RMN, [9] y por desarrollar métodos basados ​​en RMN para estudiar estados conformacionales raros en el reconocimiento proteína - ácido nucleico [10] y proteína-proteína [11] . [12] El descubrimiento de Clore de estados transitorios raros, funcionalmente significativos y previamente indetectables de macromoléculas ha producido nuevos conocimientos fundamentales sobre los mecanismos de procesos biológicos importantes y, en particular, la importancia de las interacciones débiles y los mecanismos por los cuales se optimizan las restricciones opuestas de velocidad y especificidad. Además, el trabajo de Clore abre una nueva era de la farmacología y el diseño de fármacos, ya que ahora es posible apuntar a estructuras y conformaciones que hasta ahora no se habían visto. [13]

Biografía

Clore recibió su licenciatura con honores de primera clase en bioquímica del University College London en 1976 y su título de médico de la UCL Medical School en 1979. [4] Después de completar los nombramientos de médico interno y cirujano interno en el University College Hospital y el St Charles' Hospital (parte del grupo del St. Mary's Hospital ), respectivamente, fue miembro del personal científico del Medical Research Council National Institute for Medical Research de 1980 a 1984. Recibió su doctorado del National Institute for Medical Research en Bioquímica Física en 1982. Se le otorgó una beca de investigación conjunta del Lister Institute del Lister Institute of Preventive Medicine que ocupó de 1982 a 1984 en el Medical Research Council . [14] En 1984 se unió al Max Planck Institute for Biochemistry en Martinsried , Alemania, donde dirigió el departamento de RMN biológica de 1984 a 1988. [1] [2]

En 1988, Clore fue reclutado para el Laboratorio de Física Química de los Institutos Nacionales de Salud ( NIH ) ( Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales ) ubicado en Bethesda, Maryland , EE. UU., donde interactuó estrechamente a fines de la década de 1980 y principios de la de 1990 con sus colegas del NIH Ad Bax , Angela Gronenborn y Dennis Torchia en el desarrollo de la espectroscopia de RMN heteronuclear multidimensional y un esfuerzo de biología estructural dirigido a las proteínas involucradas en la patogénesis del VIH/SIDA . [15] Ha permanecido en el NIH desde entonces y actualmente es un Investigador Distinguido del NIH y Jefe de la Sección de Biofísica Molecular y Estructural en el NIH. [4] Es miembro electo de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos , [16] miembro de la Royal Society , [17] miembro de la Academia de Ciencias Médicas , miembro de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , [18] [19] y miembro extranjero de la Academia Europaea (Sección de Bioquímica y Biología Molecular). [20] La cita de Clore tras su elección a la Royal Society dice:

"Clore fue pionero en el desarrollo de la RMN para determinar las estructuras tridimensionales de las macromoléculas biológicas y ha ampliado constantemente las fronteras de la RMN a sistemas cada vez más complejos. Su trabajo en el desarrollo de experimentos de RMN paramagnéticos y otros basados ​​en la relajación para detectar y visualizar estados transitorios y raros de macromoléculas, invisibles para las técnicas estructurales y biofísicas convencionales, ha arrojado conocimientos únicos sobre cómo las macromoléculas localizan eficientemente sus parejas de unión, ha proporcionado la primera visión atómica del proceso dinámico de ensamblaje del amiloide Aß a partir de péptidos desordenados en protofibrillas y ha demostrado directamente que el estado apo de la chaperonina GroEL posee actividades intrínsecas de foldasa/unfoldasa". [5]

Investigación

Determinación de la estructura 3D en solución por RMN

Clore desempeñó un papel fundamental en el desarrollo de la espectroscopia de RMN tridimensional y cuatridimensional, [21] el uso de acoplamientos dipolares residuales para la determinación de la estructura, [22] el desarrollo del recocido simulado y la dinámica molecular restringida para la determinación de la estructura tridimensional de proteínas y ácidos nucleicos, [23] la determinación de la estructura por RMN de la solución de grandes complejos proteicos, [24] el desarrollo del uso combinado de RMN y dispersión de rayos X de ángulo pequeño en la determinación de la estructura de la solución, [25] y el análisis y caracterización de la dinámica de las proteínas por RMN. [26] El trabajo de Clore sobre los complejos de todos los componentes citoplasmáticos del sistema de fosfotransferasa bacteriana (PTS) condujo a importantes conocimientos sobre cómo las proteínas de transducción de señales reconocen múltiples socios estructuralmente diferentes generando superficies de unión similares a partir de elementos estructurales completamente diferentes y explotando la plasticidad conformacional de la cadena lateral. [24] Clore también es uno de los principales autores del muy utilizado programa de determinación de la estructura por RMN XPLOR-NIH [27]

Detección y visualización de estados excitados y escasamente poblados

El trabajo reciente de Clore se ha centrado en el desarrollo de nuevos métodos de RMN (como la mejora de la relajación paramagnética , la espectroscopia de transferencia de saturación de intercambio de estado oscuro y la ampliación de la línea de vida) para detectar, caracterizar y visualizar la estructura y la dinámica de estados escasamente poblados de macromoléculas, que son importantes en las interacciones macromoleculares pero invisibles para las técnicas estructurales y biofísicas convencionales. [28] Los ejemplos incluyen la demostración directa del deslizamiento acoplado a la rotación y la translocación intermolecular como mecanismos por los cuales las proteínas de unión al ADN específicas de la secuencia localizan su(s) sitio(s) objetivo dentro de un mar abrumador de secuencias de ADN no específicas; [29] la detección, visualización y caracterización de complejos de encuentro en la asociación proteína-proteína; [30] el análisis de los efectos sinérgicos de la selección conformacional y el ajuste inducido en las interacciones proteína-ligando; [31] y el descubrimiento de estados "oscuros", espectroscópicamente invisibles en interacciones de proteínas y polipéptidos visibles por RMN (incluidos estados intrínsecamente desordenados) con ensamblajes macromoleculares de megadalton muy grandes. [32] Esto último incluye una vista de resolución atómica de la dinámica del proceso de agregación de amiloide -β. [33] y la demostración de la actividad intrínseca desfoldasa/foldasa de la máquina macromolecular GroEL. [34] Estas diversas técnicas también se han utilizado para descubrir la vía cinética de los eventos de oligomerización transitoria de prenucleación y las estructuras asociadas que involucran a la proteína codificada por el exón 1 de huntingtina, lo que puede proporcionar una vía potencial para la intervención terapéutica en la enfermedad de Huntington, una afección neurodegenerativa autosómica dominante fatal. [35] [36]

Impacto científico

Clore es uno de los científicos más citados en los campos de la biofísica molecular, la biología estructural, la RMN biomolecular y la química [37] [38] con más de 550 artículos científicos publicados y un índice h (número de artículos citados h o más veces) de 144. [39] Clore también es uno de los cinco científicos del NIH que han sido elegidos tanto para la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos como para la Royal Society ; los otros cuatro son Julius Axelrod , Francis Collins , Harold Varmus y Ad Bax .

Vida personal

Marius Clore estudió en el Liceo Francés Charles de Gaulle en Kensington, Londres, en el University College de Londres y en la Facultad de Medicina de la UCL . El padre de Marius Clore fue el productor de cine Leon Clore, cuyos créditos incluyen La mujer del teniente francés .

Premios y honores

Referencias

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