La enzima fosfatidato fosfatasa ( PAP , EC 3.1.3.4) es una enzima reguladora clave en el metabolismo lipídico, que cataliza la conversión de fosfatidato en diacilglicerol : [1] [2]
La conversión inversa es catalizada por la enzima diacilglicerol quinasa , que reemplaza el grupo hidroxilo del diacilglicerol con un fosfato de ATP , generando ADP en el proceso.
En la levadura, la dirección hacia adelante depende de Mg 2+ , mientras que el proceso inverso depende de Ca 2+ . [3] PAP1, una fosfatidato fosfatasa citosólica que se encuentra en el pulmón, también depende de , pero PAP2, una proteína integral de seis dominios transmembrana que se encuentra en la membrana plasmática, no lo es. [4] [5]
La fosfatidato fosfatasa regula el metabolismo lipídico de varias maneras. En resumen, es un actor clave en el control del flujo general de triacilgliceroles a fosfolípidos y viceversa, ejerciendo también el control a través de la generación y degradación de moléculas de señalización lipídica relacionadas con el fosfatidato. [4] Cuando la fosfatasa está activa, los diacilgliceroles formados por ella pueden pasar a formar cualquiera de varios productos, incluyendo fosfatidiletanolamina , fosfatidilcolina , fosfatidilserina y triacilglicerol . [6] Los fosfolípidos se pueden formar a partir de diacilglicerol a través de la reacción con alcoholes activados , y los triacilgliceroles se pueden formar a partir de diacilgliceroles a través de la reacción con moléculas de acil CoA graso. Cuando la fosfatidato fosfatasa está inactiva, la diacilglicerol quinasa cataliza la conversión inversa, lo que permite que el fosfatidato se acumule a medida que reduce los niveles de diacilglicerol. El fosfatidato puede luego convertirse en una forma activada, CDP-diacilglicerol, mediante la liberación de un pirofosfato de una molécula de CTP, o en cardiolipina . Este es un precursor principal utilizado por el cuerpo en la síntesis de fosfolípidos. Además, debido a que tanto el fosfatidato como el diacilglicerol funcionan como mensajeros secundarios , la fosfatidato fosfatasa puede ejercer un control extenso e intrincado del metabolismo de los lípidos mucho más allá de su efecto local sobre las concentraciones de fosfatidato y diacilglicerol y el efecto resultante sobre la dirección del flujo de lípidos como se describe anteriormente. [7]
La fosfatidato fosfatasa es regulada positivamente por el CDP-diacilglicerol, el fosfatidilinositol (formado a partir de la reacción del CDP-diacilglicerol con el inositol ) y la cardiolipina . Es regulada negativamente por la esfingosina y la dihidroesfingosina . Esto tiene sentido en el contexto de la discusión anterior. Es decir, una acumulación de productos que se forman a partir del fosfatidato sirve para regular positivamente la fosfatasa, la enzima que consume el fosfatidato, actuando así como una señal de que el fosfatidato está en abundancia y causando su consumo. Al mismo tiempo, una acumulación de productos que se forman a partir del DAG sirve para regular negativamente la enzima que forma el diacilglicerol, actuando así como una señal de que este está en abundancia y su producción debe ser ralentizada. [7]
La PAP pertenece a la familia de enzimas conocidas como hidrolasas , y más concretamente a las hidrolasas que actúan sobre enlaces monoéster fosfóricos . Esta enzima participa en 4 vías metabólicas : metabolismo de los glicerolípidos , glicerofosfolípidos , éterlípidos y esfingolípidos .
El nombre sistemático es diacilglicerol-3-fosfato fosfohidrolasa . [8] Otros nombres de uso común incluyen:
Existen varios genes diferentes que codifican fosfatidato fosfatasas. Se dividen en dos tipos (tipo I y tipo II), según su localización celular y especificidad del sustrato. [9]
Las fosfatidasas de tipo I son enzimas solubles que pueden asociarse a las membranas. Se encuentran principalmente en el citosol y el núcleo. Están codificadas por un grupo de genes llamados Lipin y son específicas del sustrato solo para el fosfatidato. Se especula que están involucradas en la síntesis de novo de glicerolípidos.
Cada una de las tres proteínas Lipin que se encuentran en los mamíferos (Lipin1, Lipin2 y Lipin3 ) tiene motivos de expresión tisular únicos y funciones fisiológicas distintas. [10]
La regulación de las enzimas Lipin PAP de los mamíferos se produce a nivel transcripcional. Por ejemplo, Lipin1 es inducida por glucocorticoides durante la diferenciación de los adipocitos, así como en células que están experimentando proliferación del retículo endoplasmático (RE). Lipin2 , por otro lado, es reprimida durante la diferenciación de los adipocitos. [3]
La lipina se fosforila en respuesta a la insulina en el músculo esquelético y los adipocitos, lo que vincula la acción fisiológica de la insulina con la diferenciación de las células grasas. La fosforilación de la lipina se inhibe con el tratamiento con rapamicina, lo que sugiere que mTOR controla la transducción de señales que alimentan a la lipina y puede explicar parcialmente la dislipidemia resultante de la terapia con rapamicina. [11]
Las fosfatidasas de tipo II son enzimas transmembrana que se encuentran principalmente en la membrana plasmática. Pueden desfosforilar otros sustratos además del fosfatidato, por lo que también se las conoce como fosfatasas de lípidos y fosfato. Su función principal es la señalización lipídica y la remodelación del grupo de cabeza de los fosfolípidos.
Un ejemplo de una fosfatidato fosfatasa de tipo II es PgpB (PDBe: 5jwy). [12] [13] PgpB es una de las tres fosfatasas integrales de membrana en Escherichia coli que cataliza la desfosforilación de fosfatidilglicerol fosfato (PGP) a PG (fosfatidilglicerol). [14] Las otras dos son PgpA y PgpC. Si bien las tres catalizan la reacción de PGP a PG, sus secuencias de aminoácidos son diferentes y se predice que sus sitios activos se abren a diferentes lados de la membrana citoplasmática. PG representa aproximadamente el 20% de la composición lipídica total de la membrana en la membrana interna de las bacterias. PgpB es inhibida competitivamente por la fosfatidiletanolamina (PE), un fosfolípido formado a partir de DAG. Por lo tanto, este es un ejemplo de regulación por retroalimentación negativa . El sitio activo de la enzima contiene una tríada catalítica Asp -211, His -207 y His -163 que establece un sistema de relevo de carga. Sin embargo, esta tríada catalítica es esencial para la desfosforilación del ácido lisofosfatídico , el ácido fosfatídico y la esfingosina-1-fosfato , pero no es esencial en su totalidad para el sustrato nativo de la enzima, el fosfato de fosfatidilglicerol; la His-207 por sí sola es suficiente para hidrolizar PGP. [14]
En la siguiente representación de la PgpB en forma de caricatura, se pueden ver sus seis hélices alfa transmembrana , que se muestran aquí en forma horizontal. De las tres fosfatasas PGP analizadas anteriormente, la PgpB es la única que tiene múltiples hélices alfa transmembrana. [14]
Los genes humanos que codifican fosfatidato fosfatasas incluyen:
La deficiencia de Lipin -1 en ratones produce lipodistrofia , resistencia a la insulina y neuropatía . En los seres humanos, las variaciones en los niveles de expresión de Lipin -1 pueden provocar sensibilidad a la insulina , hipertensión y riesgo de síndrome metabólico . Las mutaciones graves en Lipin -2 provocan un trastorno inflamatorio en los seres humanos. [10]
