La floxuridina (también 5-fluorodesoxiuridina ) es un fármaco oncológico que pertenece a la clase conocida como antimetabolitos . En concreto, la floxuridina es un análogo de la pirimidina , clasificado como desoxiuridina . [2] El medicamento generalmente se administra a través de una arteria y se usa con mayor frecuencia en el tratamiento del cáncer colorrectal . La calidad de vida y las tasas de supervivencia de las personas que reciben infusión continua de floxuridina en la arteria hepática para metástasis de cáncer colorrectal son significativamente más altas que las de los grupos de control. [3] La floxuridina también se puede recetar para el tratamiento de cánceres de riñón y estómago . [4] Los usos in vitro de floxuridina incluyen tratamientos de 5 minutos con fluorouracilo , floxuridina y mitomicina para aumentar la proliferación celular en los fibroblastos de la cápsula de Tenon . [5]
Aeromonas salmonicida ATCC 27013 inmovilizado , cuando se expone a timidina y 5-fluorouracilo en tampón fosfato a temperatura ambiente durante una hora, puede sintetizar floxuridina y timina . [6]
La floxuridina actúa principalmente deteniendo el crecimiento de células recién nacidas. [7] El fármaco esencialmente impide que se forme ADN en células nuevas y de rápido desarrollo, lo cual es un signo de una célula cancerosa. Por tanto, la floxuridina mata las células cancerosas. Para el cáncer colorrectal y las metástasis hepáticas, a un adulto promedio se le debe administrar una dosis intraarterial de 0,1 a 0,6 mg/kg/día en forma de infusión continua , continua hasta que se alcance una toxicidad intolerable ( recuento de glóbulos blancos < 3500/mm 3 o plaquetas). recuento < 100.000/mm 3 ). [8] Las dosis letales para otras especies se encuentran a continuación. [9] LD50 es la dosis letal a la que muere la mitad de los organismos expuestos al fármaco.
La floxuridina es un análogo de la pirimidina que actúa como inhibidor de la fase S de la división celular. Esto mata selectivamente las células que se dividen rápidamente. Los antimetabolitos se hacen pasar por moléculas similares a las pirimidinas, lo que impide que las pirimidinas normales se incorporen al ADN durante la fase S del ciclo celular. El fluorouracilo (el producto final del catabolismo de la floxuridina) bloquea una enzima que convierte los nucleósidos de citosina en el derivado desoxi . Además, la síntesis de ADN se inhibe aún más porque el fluorouracilo bloquea la incorporación del nucleótido de timidina en la cadena de ADN.
La floxuridina se cataboliza rápidamente a 5-fluorouracilo , que es la forma activa del fármaco. El efecto principal es la interferencia con la síntesis de ADN y, en menor medida, la inhibición de la formación de ARN mediante la incorporación del fármaco al ARN , lo que conduce a la producción de ARN fraudulento. El fluorouracilo también inhibe la uracilo ribósido fosforilasa, lo que impide la utilización del uracilo preformado en la síntesis de ARN. Además, el monofosfato de floxuridina, 5-fluoro-2'-desoxiuridina-5'-fosfato (FUDR-MP) inhibe la enzima timidilato sintetasa . Esto conduce a la inhibición de la metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, interfiriendo así con la síntesis de ADN .
El fármaco se excreta intacto y en forma de urea , fluorouracilo , ácido α-fluoro-β-ureidopropiónico, dihidrofluorouracilo, ácido α-fluoro-β-guanidopropiónico y α-fluoro-β-alanina en la orina ; también se expira como dióxido de carbono respiratorio .
Los efectos secundarios incluyen: [10]
Además de su uso en quimioterapia, la floxuridina también se utiliza en la investigación del envejecimiento empleando un modelo de C. elegans , es decir, para detener el crecimiento y prevenir la reproducción. Esto último se consigue mediante el tratamiento de larvas próximas a la madurez con dosis bajas de floxuridina que, aunque permite una maduración normal, provoca que los individuos en reproducción pongan huevos que no pueden eclosionar. [11] Esto limita la población a una sola generación permitiendo la cuantificación de los procesos de envejecimiento y la medición de la longevidad . [12] Sin embargo, se ha indicado que la exposición a floxuridina por sí sola aumenta la esperanza de vida, lo que podría generar datos erróneos en los estudios respectivos. [13]
La floxuridina obtuvo por primera vez la aprobación de la FDA en diciembre de 1970 bajo la marca FUDR. El fármaco fue comercializado inicialmente por Roche , que también realizó gran parte del trabajo inicial con el 5-fluorouracilo . El Instituto Nacional del Cáncer fue uno de los primeros en desarrollar el fármaco. Roche vendió su línea de productos FUDR en 2001 a FH Faulding , que se convirtió en Mayne Pharma .
Los sinónimos de floxuridina incluyen: [14]