Las filantotoxinas son componentes del veneno de la avispa solitaria egipcia Philanthus triangulum , comúnmente conocida como abeja lobo europea . Las filantotoxinas son toxinas de poliamina , un grupo de toxinas aisladas del veneno de avispas y arañas que paralizan de forma inmediata pero reversible a sus presas. [1] La δ-filantotoxina, también conocida como PhTX-433, es la filantotoxina más activa que se puede refinar a partir del veneno. [2] La PhTX-433 funciona bloqueando de forma no selectiva los canales iónicos de neurotransmisores excitatorios, [3] incluidos los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR). [4] Se han desarrollado análogos sintéticos, incluidos PhTX-343 y PhTX-12, para mejorar la selectividad. [3] Si bien los valores de CI 50 de las filantotoxinas varían entre los análogos y la composición de la subunidad del receptor, el valor de CI 50 de PhTX-433 en el receptor iGluR AMPA expresado naturalmente en el músculo de la pata de la langosta es de 18 μM y el valor de CI 50 en los nAChR de rata es de 1 μM. [5] [6]
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Las hembras de avispa Philanthus triangulum utilizan veneno que contiene filantotoxina para paralizar a sus presas (generalmente abejas obreras Apis mellifera, aunque también se pueden recolectar otras especies) picando directamente detrás de las patas delanteras a través de las membranas articulares. Luego, la hembra lleva la presa paralizada a su madriguera para alimentar a su cría. [7] La capacidad de las filantotoxinas del veneno para paralizar el músculo esquelético de los insectos mediante el bloqueo de los canales iónicos del receptor de glutamato permite que se produzca este proceso. [8] Las larvas de avispa dependen de las abejas paralizadas como fuente de alimento cuando emergen. Las abejas presa paralizadas pueden almacenarse durante un tiempo dentro de la madriguera y la avispa madre las aprovisiona regularmente para evitar que se estropeen debido a una infestación fúngica o bacteriana. En otras especies de avispas depredadoras que paralizan en lugar de matar inmediatamente a la presa que proporcionan a sus crías, el deterioro se retrasa significativamente mediante el proceso químico de parálisis. Sin embargo, el análisis del suministro de presas de abejas por parte de los lobos abejorros encontró que la parálisis por sí sola no era suficiente para prevenir el deterioro, y que los métodos de conservación adicionales estaban asociados con el tratamiento por parte de la avispa hembra. [9]
Las filantotoxinas inhiben reversiblemente los receptores de glutamato ionotrópico AMPA (también llamado "receptor de quiscualato"), kainato y NMDA (iGluR). [4] Las filantotoxinas tienen un grupo de cabeza aromático hidrofóbico y una cola de poliamina hidrofílica, que les permiten inhibir los iGluR al unirse dentro del canal iónico. [10] Se ha propuesto que los átomos de nitrógeno de la cola de poliamina interactúan con los aminoácidos polares o cargados negativamente dentro del poro del canal selectivo de cationes. El grupo de cabeza aromático ancla la molécula a la entrada extracelular del canal. [11] La inhibición también puede ocurrir a través de la unión a un sitio de unión de poliamina alostérica externa. [6] La composición de subunidades de los iGluR influye en gran medida en la eficacia de las filantotoxinas. Por ejemplo, los receptores AMPA que carecen de la subunidad GluA2 son altamente sensibles a PhTX-433, mientras que los receptores que contienen la subunidad GluA2 son predominantemente insensibles. [4] El estudio de las interacciones exactas que ocurren entre las moléculas de filantotoxina y los canales iónicos acoplados a los receptores de glutamato ha indicado que las moléculas podrían unirse a la región más estrecha del canal, bloqueando así el flujo de iones, y que el potencial de membrana es importante para la interacción toxina-receptor, lo que hace que los PhTX sean antagonistas altamente dependientes del voltaje de los iGluR. [12] PhTX-433 inhibe los nAChR tanto de vertebrados como de insectos predominantemente al bloquear de manera no competitiva el canal iónico en su conformación abierta. [13] [14] El bloqueo o inhibición de los receptores excitatorios acoplados a canales iónicos da como resultado la parálisis del músculo esquelético en la presa de la avispa. [1]
Eldefrawi y sus colegas elucidaron estructuralmente y sintetizaron PhTX-433 en 1988. Para aislar e identificar estructuralmente PhTX-433, las glándulas de veneno de avispa hembra se fraccionaron utilizando HPLC de fase inversa y las fracciones se analizaron para determinar su actividad farmacológica. La muestra farmacológicamente más activa se volvió a fraccionar utilizando el mismo método. El espectro UV y el análisis de RMN de H1 revelaron que la estructura consistía en una secuencia de butirlo / tirosilo / poliamina . Se determinó que tres isómeros, PhTX-433, PhTX-343 y PhTX-334 (ver la imagen en la parte superior derecha de esta sección), eran posibles estructuras candidatas y se sintetizaron los tres. Se descubrió que PhTX-433 era idéntico al producto natural aislado de la fraccionación en términos de RMN de H1 , espectrometría de masas , HPLC y actividad biológica. Por lo tanto, PhTX-433 fue designado como la estructura de la filantotoxina natural biológicamente más activa. [15] Debido a que PhTX-433 carece de una fuerte selectividad de subtipo de receptor, se han sintetizado una variedad de análogos como candidatos para una posible explotación farmacológica. [10] Las filantoxinas tienen cuatro regiones distintas que se pueden modificar (ver imagen en la parte inferior derecha de esta sección); el número de nitrógenos en la cadena de poliamina es la distinción más común entre análogos sintéticos. [10] El análogo sintetizado y estudiado con mayor frecuencia es PhTX-343, que tiene propiedades similares a PhTX-433. [10] En particular, la filantoxina y sus análogos sintéticos son más pequeños que las toxinas de poliamina similares de los venenos de arañas de telaraña y las argiotoxinas, y son más fáciles de sintetizar. [15]
Los venenos de las especies de himenópteros se han utilizado en las prácticas médicas tradicionales chinas, coreanas y de la antigua Grecia y Egipto desde el año 1000 al 3000 a. C. para tratar una variedad de dolencias, incluidos varios trastornos neurológicos. [12] Apreciadas en parte por su utilidad farmacológica, las abejas y las avispas tienen una presencia importante en el arte y la mitología del antiguo Egipto, retratadas en jeroglíficos, amuletos y figurillas. [16]
El estudio de los receptores ionotrópicos de glutamato ( iGlu ; AMPA ) y nACh utilizando filantotoxinas como herramientas ha estado en curso desde la década de 1980. [12] Se han identificado y estudiado análogos con valores de CI 50 en el rango nano-molar y pico-molar bajo. [10] Combinado con el potencial de selectividad precisa del subtipo de receptor, las filantotoxinas sintéticas podrían usarse como inhibidores altamente potentes y selectivos para nAChRs e iGluRs. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro de los mamíferos y ha sido implicado en la mediación de trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas . [15] Existe un interés considerable en el desarrollo terapéutico de antagonistas de iGluR como anticonvulsivos, relajantes musculares y agentes para proteger del daño cerebral isquémico y posiblemente de la neurodegeneración. [15] Por lo tanto, el estudio de las filantotoxinas se ha centrado en gran medida en su potente efecto antagonista sobre los receptores iGlu en los sistemas nerviosos de invertebrados y vertebrados, ya que la activación anormal de estos receptores está relacionada con la enfermedad de Alzheimer , el accidente cerebrovascular , la epilepsia , el dolor neuropático , la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia . [12] Al bloquear los canales receptores ionotrópicos abiertos, las filantotoxinas pueden moderar la apertura excesiva asociada con las condiciones neurológicas patológicas y prevenir una afluencia potencialmente dañina de calcio ( Ca 2+ ), lo que resulta en neuroprotección . Es notable que este es un mecanismo de acción similar al del fármaco para el Alzheimer Memantina , que ha obtenido buenos resultados clínicos en el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer. [12] Además, debido a que los nAChR son los principales canales iónicos controlados por neurotransmisores excitatorios en los insectos, las filantotoxinas pueden desarrollarse como insecticidas. [11] [10] La baja especificidad del PhTX-433 natural ha sido el principal obstáculo en el desarrollo de insecticidas PhTX-433. [15]