La fencamfamina ( DCI ), también conocida como fencamfamina o por los nombres comerciales Glucoenergan y Reactivan , es un estimulante desarrollado por Merck en la década de 1960. [3]
La fencamfamina todavía se utiliza, aunque raramente, para tratar la fatiga diurna depresiva, la falta de concentración y el letargo, en particular en personas con enfermedades crónicas, ya que su perfil de seguridad favorable la convierte en el fármaco más adecuado en algunos casos. [4]
La fencamfamina se tolera bien y provoca efectos circulatorios mínimos. El uso prolongado puede provocar sequedad de boca. [4]
No debe utilizarse en enfermedades cardíacas, angina de pecho e insuficiencia cardíaca descompensada, glaucoma, hiperexcitabilidad y tirotoxicosis o durante el tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa. [4]
Los síntomas de sobredosis son náuseas, agitación e inquietud, sequedad de boca, mareos y temblores. En casos de sobredosis graves también se asocian disnea, taquicardia, desorientación y convulsiones. [4]
En un estudio sobre cortes de cuerpo estriado y sustancia negra de ratas, la fencamfamina actuó como un agonista indirecto de la dopamina . Liberó dopamina por un mecanismo similar al de las anfetaminas, pero fue diez veces menos potente que la dexanfetamina para producir este efecto. El principal mecanismo de acción fue, en cambio, la inhibición de la recaptación de dopamina . Además, a diferencia de las anfetaminas , la fencamfamina no inhibe la acción de las enzimas monoaminooxidasas . Se concluyó que, al menos en los modelos empleados, el perfil in vitro de la fencamfamina es más similar al de la nomifensina , un inhibidor de la recaptación supuestamente puro, que al de la d-anfetamina. [5]
En experimentos con animales sobre la preferencia de lugar, la fencamfamina produjo una preferencia de lugar significativa solo en la dosis de 3,5 mg/kg. Los experimentos sugirieron una relación con los receptores de dopamina D1, y también con los receptores opioides en el refuerzo producido por la fencamfamina, ya que la preferencia de lugar fue bloqueada por el antagonista selectivo de la dopamina D1 SCH 23390 y por el antagonista opioide naloxona . [6] Una preferencia de lugar similar, que fue bloqueada por naloxona y por SCH 23390 y por racloprida , se ha observado en un estudio en ratas con agua potable. Los animales tratados con naloxona antes de las sesiones de condicionamiento mostraron una aversión al lugar en lugar de la preferencia al lugar encontrada en los animales tratados con solución salina. La naloxona también redujo el consumo de alcohol. Se propuso que la naloxona indujo un estado de falta de recompensa frustrante. Se sugirió que tanto la dopamina como los opioides (endógenos) son importantes para el refuerzo inducido por el agua. Se discutieron las posibles interacciones entre estos dos sistemas de neurotransmisores. [7]
La fencamfamina se puede sintetizar de forma sencilla mediante la reacción de Diels-Alder entre ciclopentadieno y β-nitrostireno (1-nitro-2-fenil-eteno). El doble enlace C=C y el grupo nitro del derivado de norcanfeno resultante se reducen para dar el derivado de norcanfeno saturado. Por último, el grupo amino se etila.
Aunque el β-nitrostireno está disponible comercialmente, también se prepara muy fácilmente utilizando la reacción de Henry entre benzaldehído y nitrometano . [8]
La reacción de Diels-Alder de β-nitrostireno y ciclopentadieno se describe en varios artículos antiguos. [9] [10]
La reducción del nitroalqueno puede llevarse a cabo de forma secuencial. El doble enlace del alqueno se reduce típicamente utilizando hidrógeno y un catalizador de metal de transición como Ni o Pt, mientras que el grupo nitro se reduce a la amina con una combinación de metal/ácido, como Fe/HCl. [10] La reducción de ambos grupos funcionales también se puede lograr simultáneamente mediante el uso de níquel Raney , [10] y esta transformación ha sido optimizada recientemente por químicos rusos. [11]
La etilación del grupo amino, que originalmente se lograba en condiciones de aminación reductora que implicaban la reacción de la amina con acetaldehído en presencia de Pt, se ha mejorado mediante el uso de Ra-Ni y etanol. [11]
Se han estudiado las consecuencias estereoquímicas de los pasos implicados en la secuencia de reacción descrita anteriormente. Así, la cicloadición de Diels-Alder conduce a un producto en el que los grupos nitro y fenilo están en una relación trans entre sí. [12] Este producto es en realidad una mezcla de estereoisómeros , en la que el par de enantiómeros que tiene el grupo nitro en la posición endo y el grupo fenilo en la posición exo predomina sobre el par enantiomérico con grupos exo-nitro y endo-fenilo. Aunque la composición isomérica del aducto de Diels-Alder en sí no parece haber sido determinada, Poos et al. informaron una relación de ~3:1 para la amina saturada no etilada derivada de él. [13] Novakov y colaboradores, citando un estudio de tesis, [14] informan que la proporción correspondiente de pares enantioméricos endo-N-etilo/exo-Φ : exo-N-etilo/endo-Φ es ~9:1 en la propia fencamfamina. [11]