La farnesiltransferasa ( EC 2.5.1.58) es una de las tres enzimas del grupo de las preniltransferasas . La farnesiltransferasa (FTasa) añade un isoprenoide de 15 carbonos llamado grupo farnesilo a las proteínas que llevan un motivo CaaX : una secuencia de cuatro aminoácidos en el extremo carboxilo terminal de una proteína. Los objetivos de la farnesiltransferasa incluyen miembros de la superfamilia Ras de pequeñas proteínas de unión a GTP fundamentales para la progresión del ciclo celular . Por este motivo, se están probando varios inhibidores de la FTasa como agentes anticancerígenos. Los inhibidores de la FTasa también han demostrado eficacia como agentes antiparasitarios. También se cree que la FTasa desempeña un papel importante en el desarrollo de la progeria y diversas formas de cáncer .
La farnesiltransferasa cataliza la reacción química.
Así, los dos sustratos de esta enzima son farnesil difosfato y proteína-cisteína, mientras que sus dos productos son S-farnesilo proteína y difosfato .
La farnesiltransferasa modifica postraduccionalmente las proteínas añadiendo un lípido isoprenoide llamado grupo farnesilo al -SH de la cisteína cerca del final de las proteínas diana para formar un enlace tioéter . Este proceso, llamado farnesilación (que es un tipo de prenilación ), hace que las proteínas farnesiladas se asocien a la membrana debido a la naturaleza hidrofóbica del grupo farnesilo. La mayoría de las proteínas farnesiladas participan en la señalización celular en la que la asociación de la membrana es fundamental para su función.
La farnesiltransferasa tiene dos subunidades : una subunidad alfa de 48 kDa y una subunidad beta de 46 kDa . Ambas subunidades están compuestas principalmente de hélices alfa . La subunidad α está formada por una doble capa de hélices alfa pareadas apiladas en paralelo, que envuelve parcialmente la subunidad beta como una manta. Las hélices alfa de la subunidad β forman un barril. El sitio activo está formado por el centro de la subunidad β flanqueado por parte de la subunidad α. La farnesiltransferasa coordina un catión de zinc en su subunidad β en el labio del sitio activo. La farnesiltransferasa tiene una bolsa de unión hidrófoba para el farnesildifosfato , la molécula donadora de lípidos. Todos los sustratos de farnesiltransferasa tienen una cisteína como penúltimo residuo. Esta cisteína participa en un ataque de tipo SN2 , coordinado por el zinc y un ion magnesio estabilizador transitorio sobre el difosfato de farnesilo, desplazando al difosfato. El producto permanece unido a la farnesiltransferasa hasta que es desplazado por nuevos sustratos. Los últimos tres aminoácidos del motivo CaaX se eliminan posteriormente.
Hay cuatro bolsas de unión en la FTasa, que acomodan los últimos cuatro aminoácidos en el extremo carboxilo terminal de una proteína. Sólo aquellos con un motivo CaaX adecuado pueden unirse ('C' es cisteína, 'a' es un aminoácido alifático y 'X' es variable). El aminoácido carboxilo terminal (X) discrimina los objetivos de la FTasa de los de las otras preniltransferasas, permitiendo que sólo seis aminoácidos diferentes se unan con alguna afinidad. Se ha demostrado que la geranilgeraniltransferasa puede prenilar algunos de los sustratos de la farnesiltransferasa y viceversa.
A finales de 2007, se han resuelto 15 estructuras para esta clase de enzimas, con los códigos de acceso PDB 1S63, 1S64, 1SA4, 1SA5, 1TN6, 1TN7, 1TN8, 1X81, 2BED, 2F0Y, 2H6F, 2H6G, 2H6H, 2H6I y 2IEJ. .
