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Glucosa-6-fosfato isomerasa

La glucosa-6-fosfato isomerasa ( GPI ), también conocida como fosfoglucosa isomerasa/fosfoglucoisomerasa ( PGI ) o fosfohexosa isomerasa ( PHI ), es una enzima ( EC 5.3.1.9) que en los seres humanos está codificada por el gen GPI en el cromosoma 19. [4] Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas de la glucosa fosfato isomerasa. La proteína codificada se ha identificado como una proteína de pluripotencialidad en función de su capacidad para realizar funciones mecanísticamente distintas. En el citoplasma , el producto del gen funciona como una enzima glucolítica (glucosa-6-fosfato isomerasa) que interconvierte la glucosa-6-fosfato (G6P) y la fructosa-6-fosfato (F6P). Extracelularmente, la proteína codificada (también denominada neuroleucina) funciona como un factor neurotrófico que promueve la supervivencia de las neuronas motoras esqueléticas y las neuronas sensoriales, y como una linfocina que induce la secreción de inmunoglobulina . La proteína codificada también se conoce como factor de motilidad autocrina (AMF) en función de una función adicional como citocina secretada por tumores y factor angiogénico . Los defectos en este gen son la causa de la anemia hemolítica no esferocítica, y una deficiencia grave de enzima puede estar asociada con hidropesía fetal, muerte neonatal inmediata y deterioro neurológico. El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción. [proporcionado por RefSeq, enero de 2014] [5]

Estructura

El GPI funcional es un dímero de 64 kDa compuesto por dos monómeros idénticos. [6] [7] Los dos monómeros interactúan notablemente a través de las dos protuberancias en un abrazo envolvente. El sitio activo de cada monómero está formado por una hendidura entre los dos dominios y la interfaz del dímero. [6]

Los monómeros de GPI están formados por dos dominios, uno formado por dos segmentos separados llamado dominio grande y el otro formado por el segmento intermedio llamado dominio pequeño. [8] Los dos dominios son cada uno sándwiches αβα, con el dominio pequeño que contiene una lámina β de cinco hebras rodeada de hélices α mientras que el dominio grande tiene una lámina β de seis hebras. [6] El dominio grande, ubicado en el extremo N-terminal y el extremo C-terminal de cada monómero también contienen protuberancias "similares a brazos". [8] [9] Varios residuos en el dominio pequeño sirven para unir fosfato, mientras que otros residuos, particularmente His 388 , de los dominios grande y C-terminal son cruciales para el paso de apertura del anillo de azúcar catalizado por esta enzima. Dado que la actividad de isomerización ocurre en la interfaz del dímero, la estructura del dímero de esta enzima es fundamental para su función catalítica. [9]

Se plantea la hipótesis de que la fosforilación de serina de esta proteína induce un cambio conformacional en su forma secretora. [7]

Mecanismo

El mecanismo que utiliza GPI para interconvertir glucosa 6-fosfato y fructosa 6-fosfato (aldosa a cetosa) consta de tres pasos principales: abrir el anillo de glucosa, isomerizar la glucosa en fructosa a través de un intermediario enediol y cerrar el anillo de fructosa. [10]

Isomerización de la glucosa

Compuesto C00668 en la base de datos de rutas KEGG . Enzima 5.3.1.9 en la base de datos de rutas KEGG . Compuesto C05345 en la base de datos de rutas KEGG . Reacción R00771 en la base de datos de rutas KEGG .

La glucosa 6-fosfato se une a GPI en su forma de piranosa. El anillo se abre en un mecanismo de "push-pull" por His388, que protona el oxígeno C5, y Lys518, que desprotona el grupo hidroxilo C1. Esto crea una aldosa de cadena abierta. Luego, el sustrato se rota alrededor del enlace C3-C4 para posicionarlo para la isomerización. En este punto, Glu357 desprotona C2 para crear un intermedio cis - endiolato estabilizado por Arg272. Para completar la isomerización, Glu357 dona su protón a C1, el grupo hidroxilo C2 pierde su protón y se forma la cetosa fructosa 6-fosfato de cadena abierta. Finalmente, el anillo se cierra rotando el sustrato alrededor del enlace C3-C4 nuevamente y desprotonando el hidroxilo C5 con Lys518. [11]

Al pasar de fructosa-6-fosfato a glucosa-6-fosfato, el resultado podría ser manosa -6-fosfato si al carbono C2 se le asigna la quiralidad incorrecta , pero la enzima no permite ese resultado excepto a una tasa muy baja, no fisiológica. [11]

Función

Este gen pertenece a la familia GPI. [5] La proteína codificada por este gen es una enzima dimérica que cataliza la isomerización reversible de G6P y F6P. [12] [13] Dado que la reacción es reversible, su dirección está determinada por las concentraciones de G6P y F6P. [9]

glucosa 6-fosfato ↔ fructosa 6-fosfato

La proteína tiene diferentes funciones dentro y fuera de la célula. En el citoplasma , la proteína está involucrada en la glucólisis y la gluconeogénesis , así como en la vía de las pentosas fosfato. [9] Fuera de la célula, funciona como un factor neurotrófico para las neuronas espinales y sensoriales, llamado neuroleucina . [13] La misma proteína también es secretada por las células cancerosas , donde se llama factor de motilidad autocrina [14] y estimula la metástasis . [15] También se sabe que el GPI extracelular funciona como un factor de maduración. [9] [13]

Neuroleucina

Aunque originalmente se las trató como proteínas separadas, la tecnología de clonación demostró que la GPI es casi idéntica a la proteína neuroleucina . [16] La neuroleucina es un factor neurotrófico para las neuronas espinales y sensoriales. Se encuentra en grandes cantidades en los músculos, el cerebro, el corazón y los riñones. [17] La ​​neuroleucina también actúa como una linfocina secretada por las células T estimuladas por la lectina. Induce la secreción de inmunoglobulina en las células B como parte de una respuesta que activa las células secretoras de anticuerpos. [18]

Factor de motilidad autocrina

Los experimentos de clonación también revelaron que el GPI es idéntico a la proteína conocida como factor de motilidad autocrina (AMF). [19] El AMF es producido y secretado por las células cancerosas y estimula el crecimiento y la motilidad celular como factor de crecimiento . [20] Se cree que el AMF desempeña un papel clave en la metástasis del cáncer al activar las vías MAPK / ERK o PI3K / AKT . [21] [22] [23] En la vía PI3K/AKT, el AMF interactúa con gp78/ AMFR para regular la liberación de calcio del RE y, por lo tanto, proteger contra la apoptosis en respuesta al estrés del RE. [21]

Ortólogos procariotas

En algunas arqueas y bacterias, la actividad de la glucosa-6-fosfato isomerasa se produce a través de una enzima bifuncional que también exhibe actividad de fosfomanosa isomerasa (PMI). Aunque no está estrechamente relacionada con las GPI eucariotas , la enzima bifuncional es lo suficientemente similar como para que la secuencia incluya el grupo de treoninas y serinas que forma el sitio de unión del fosfato del azúcar en la GPI convencional. Se cree que la enzima utiliza los mismos mecanismos catalíticos tanto para la apertura del anillo de glucosa como para la isomerización para la interconversión de G6P a F6P. [24]

Importancia clínica

La deficiencia de GPI es responsable del 4% de las anemias hemolíticas debidas a deficiencias de enzimas glucolíticas. [12] [13] [25] [26] Recientemente se han identificado varios casos de deficiencia de GPI. [27]

Los niveles elevados de GPI sérico se han utilizado como un biomarcador pronóstico para el cáncer colorrectal , de mama , de pulmón , de riñón , gastrointestinal y otros . [7] [13] Como AMF, al GPI se le atribuye la regulación de la migración celular durante la invasión y la metástasis . [7] Un estudio mostró que las capas externas de los esferoides tumorales de mama (BTS) secretan GPI, que induce la transición epitelial-mesenquimal (EMT), la invasión y la metástasis en los BTS. Se descubrió que los inhibidores de GPI ERI4P y 6PG bloqueaban la metástasis de los BTS, pero no la glucólisis de los BTS ni la viabilidad de los fibroblastos. Además, el GPI es secretado exclusivamente por células tumorales y no por células normales. Por estas razones, los inhibidores de GPI pueden ser un enfoque más seguro y más específico para la terapia contra el cáncer. [28] El GPI también participa en un ciclo de retroalimentación positiva con HER2 , un objetivo terapéutico importante para el cáncer de mama, ya que el GPI mejora la expresión de HER2 y la sobreexpresión de HER2 mejora la expresión de GPI, y así sucesivamente. Como resultado, la actividad de GPI probablemente confiere resistencia en las células de cáncer de mama contra las terapias basadas en HER2 que utilizan Herceptin /Trastuzumab, y debería considerarse como un objetivo adicional al tratar a los pacientes. [23]

Aplicaciones

El GPI humano es capaz de inducir artritis en ratones con antecedentes genéticos variados mediante inyección intradérmica. [29] [30]

Véase también

Interacciones

Se sabe que GPI interactúa con:

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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