stringtranslate.com

Proteína 1 del factor de choque térmico

La proteína 1 del factor de choque térmico ( HSF 1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HSF1 . [4] La HSF1 está altamente conservada en eucariotas y es el mediador principal de las respuestas transcripcionales al estrés proteotóxico con funciones importantes en la regulación no relacionada con el estrés, como el desarrollo y el metabolismo. [5]

Estructura

El HSF1 humano consta de varios dominios que regulan su unión y actividad.

Dominio de unión al ADN (DBD)

Este dominio N-terminal de aproximadamente 100 aminoácidos es la región más conservada en la familia de proteínas HSF y consiste en un bucle hélice-vuelta-hélice . El DBD de cada monómero HSF1 reconoce la secuencia nGAAn en el ADN diana. Las secuencias repetidas del pentámero nGAAn constituyen elementos de choque térmico (HSE) a los que se unen los trímeros HSF1 activos. [6]

Dominio de oligomerización (dominios de cremallera de leucina)

Las dos regiones responsables de la oligomerización entre los monómeros de HSF1 son los dominios de cremallera de leucina (LZ) 1-3 y 4 [7] (estas regiones también se conocen comúnmente como HR-A/B y HR-C). [6] LZ1-3 está situado justo aguas abajo del DBD mientras que LZ4 está ubicado entre el RD y el TAD C-terminal. En condiciones sin estrés, la activación espontánea de HSF1 está regulada negativamente por la interacción entre LZ1-3 y LZ4. Cuando se induce por estrés, la región LZ1-3 se separa de la región LZ4 y forma un trímero con otros dominios LZ1-3 de HSF1 para formar una triple hélice enrollada. [7]

Dominio regulador (DR)

Las estructuras del RD C-terminal y del TAD de HSF1 no se han resuelto claramente debido a su naturaleza dinámica. [8] Sin embargo, se sabe que el RD está situado entre las dos regiones del dominio de oligomerización. Se ha demostrado que el RD regula el TAD a través del control negativo al reprimir el TAD en ausencia de estrés, un papel que se regula de forma inducible a través de modificaciones postraduccionales . [6] [7]

Trans-Dominio de activación (TAD)

Esta región C-terminal abarca los últimos 150 aminoácidos de la proteína HSF1 y contiene 2 TAD (TAD1 y TAD2). TAD1, que se encuentra en los aminoácidos 401-420, es en gran parte hidrófobo y se predice que adoptará una conformación alfa-helicoidal. Se ha demostrado que TAD1 interactúa directamente con el ADN diana para dirigir la activación transcripcional de HSF1. No se espera que la estructura de TAD2, aminoácidos 431-529, sea helicoidal ya que contiene residuos de prolina además de los hidrófobos y ácidos. [6] La función del TAD de HSF1 aún no se ha caracterizado en gran medida, pero se ha demostrado que Hsp70 se une a este dominio, lo que podría describir el mecanismo por el cual Hsp70 regula negativamente a HSF1. [7]

Función

La proteína HSF1 regula la vía de respuesta al choque térmico (HSR) en humanos al actuar como el principal factor de transcripción para las proteínas de choque térmico . La HSR desempeña un papel protector al garantizar el plegamiento y la distribución adecuados de las proteínas dentro de las células. Esta vía es inducida no solo por el estrés térmico, sino también por una variedad de otros factores estresantes, como las condiciones hipóxicas y la exposición a contaminantes. [7] La ​​HSF1 transactiva genes para muchas proteínas citoprotectoras involucradas en el choque térmico, la reparación del daño del ADN y el metabolismo. Esto ilustra el papel versátil de la HSF1 no solo en la respuesta al choque térmico, sino también en el envejecimiento y las enfermedades. [7]

Mecanismo de acción

En condiciones sin estrés, HSF1 existe principalmente como un monómero inactivo ubicado en todo el núcleo y el citoplasma. En su forma monomérica, la activación de HSF1 se reprime por la interacción con chaperonas como las proteínas de choque térmico Hsp70 y Hsp90 y TRiC/CCT. [7] [9] En caso de estrés proteotóxico como el choque térmico, estas chaperonas se liberan de HSF1 para realizar sus funciones de plegamiento de proteínas; simultáneamente, se inhibe la exportación de HSF1 al citoplasma. Estas acciones permiten que HSF1 se trimerice y se acumule en el núcleo para estimular la transcripción de genes diana. [6] [7] [10]

Importancia clínica

El HSF1 es un prometedor objetivo farmacológico en el cáncer y la proteopatía . [11]

Recientemente se ha demostrado que los genes activados por HSF1 en condiciones de choque térmico difieren de los activados en células cancerosas malignas, y este panel de genes HSF1 específicos del cáncer ha indicado un mal pronóstico en el cáncer de mama. La capacidad de las células cancerosas de utilizar HSF1 de una manera única le otorga a esta proteína importantes implicaciones clínicas para terapias y pronósticos. [12]

Sin embargo, en el caso de enfermedades relacionadas con el plegamiento de proteínas, como la enfermedad de Huntington (EH), la inducción de la vía de respuesta al choque térmico resultaría beneficiosa. En los últimos años, utilizando células que expresan la expansión de poliglutamina encontrada en la EH, se ha demostrado que los niveles de HSR y HSF1 se reducen después del choque térmico. Esta capacidad reducida de las células enfermas para responder al estrés ayuda a explicar la toxicidad asociada con ciertas enfermedades. [13]

Interacciones

Se ha demostrado que HSF1 interactúa con:

CEBPB , [14] HSF2 , [15] HSPA1A , [16] [17] HSPA4 , [18] [19] Proteína de choque térmico de 90 kDa alfa (citosólica) miembro A1 , [20] [18] NCOA6 , [21] RALBP1 [20] y SYMPK . [22]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000284774 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000185122, ENSG00000284774 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  4. ^ Rabindran SK, Giorgi G, Clos J, Wu C (agosto de 1991). "Clonación molecular y expresión de un factor de choque térmico humano, HSF1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (16): 6906–10. Bibcode :1991PNAS...88.6906R. doi : 10.1073/pnas.88.16.6906 . PMC 52202 . PMID  1871105. 
  5. ^ Vihervaara A, Sistonen L (enero de 2014). "HSF1 de un vistazo". Journal of Cell Science . 127 (Pt 2): 261–6. doi : 10.1242/jcs.132605 . PMID  24421309.
  6. ^ abcde Anckar J, Sistonen L (15 de junio de 2011). "Regulación de la función de HSF1 en la respuesta al estrés térmico: implicaciones en el envejecimiento y la enfermedad". Revisión anual de bioquímica . 80 (1): 1089–115. doi :10.1146/annurev-biochem-060809-095203. PMID  21417720.
  7. ^ abcdefgh Dayalan Naidu S, Dinkova-Kostova AT (enero de 2017). "Regulación del factor de choque térmico 1 en mamíferos". The FEBS Journal . 284 (11): 1606–1627. doi : 10.1111/febs.13999 . PMID  28052564.
  8. ^ Neudegger T, Verghese J, Hayer-Hartl M, Hartl FU, Bracher A (febrero de 2016). "Estructura del factor de transcripción de choque térmico humano 1 en complejo con ADN". Nature Structural & Molecular Biology . 23 (2): 140–6. doi :10.1038/nsmb.3149. PMID  26727489. S2CID  684842.
  9. ^ "Entrez Gene: factor de transcripción de choque térmico HSF1 1".
  10. ^ Shamovsky I, Nudler E (marzo de 2008). "Nuevos conocimientos sobre el mecanismo de activación de la respuesta al choque térmico". Ciencias de la vida celular y molecular . 65 (6): 855–61. doi :10.1007/s00018-008-7458-y. PMC 11131843 . PMID  18239856. S2CID  9912334. 
  11. ^ Anckar J, Sistonen L (marzo de 2011). "Regulación de la función de HSF1 en la respuesta al estrés térmico: implicaciones en el envejecimiento y la enfermedad". Revisión anual de bioquímica . 80 : 1089–115. doi :10.1146/annurev-biochem-060809-095203. PMID  21417720.
  12. ^ Mendillo ML, Santagata S, Koeva M, Bell GW, Hu R, Tamimi RM, Fraenkel E, Ince TA, Whitesell L, Lindquist S (agosto de 2012). "HSF1 impulsa un programa transcripcional distinto del choque térmico para apoyar cánceres humanos altamente malignos". Cell . 150 (3): 549–62. doi :10.1016/j.cell.2012.06.031. PMC 3438889 . PMID  22863008. 
  13. ^ Chafekar SM, Duennwald ML (23 de mayo de 2012). "Respuesta al choque térmico deteriorada en células que expresan huntingtina expandida con poliglutamina de longitud completa". PLOS ONE . ​​7 (5): e37929. Bibcode :2012PLoSO...737929C. doi : 10.1371/journal.pone.0037929 . PMC 3359295 . PMID  22649566. 
  14. ^ Xie Y, Chen C, Stevenson MA, Auron PE, Calderwood SK (abril de 2002). "El factor de choque térmico 1 reprime la transcripción del gen IL-1beta a través de la interacción física con el factor nuclear de la interleucina 6". The Journal of Biological Chemistry . 277 (14): 11802–10. doi : 10.1074/jbc.M109296200 . PMID  11801594.
  15. ^ He H, Soncin F, Grammatikakis N, Li Y, Siganou A, Gong J, Brown SA, Kingston RE, Calderwood SK (septiembre de 2003). "La expresión elevada del factor de choque térmico (HSF) 2A estimula la transcripción inducida por HSF1 durante el estrés". The Journal of Biological Chemistry . 278 (37): 35465–75. doi : 10.1074/jbc.M304663200 . PMID  12813038.
  16. ^ Shi Y, Mosser DD, Morimoto RI (marzo de 1998). "Chaperonas moleculares como represores transcripcionales específicos de HSF1". Genes & Development . 12 (5): 654–66. doi :10.1101/gad.12.5.654. ​​PMC 316571 . PMID  9499401. 
  17. ^ Zhou X, Tron VA, Li G, Trotter MJ (agosto de 1998). "El factor de transcripción de choque térmico 1 regula la expresión de la proteína de choque térmico 72 en queratinocitos humanos expuestos a luz ultravioleta B". The Journal of Investigative Dermatology . 111 (2): 194–8. doi : 10.1046/j.1523-1747.1998.00266.x . PMID  9699716.
  18. ^ ab Nair SC, Toran EJ, Rimerman RA, Hjermstad S, Smithgall TE, Smith DF (diciembre de 1996). "Una vía de interacciones de múltiples chaperonas común a diversas proteínas reguladoras: receptor de estrógeno, tirosina quinasa Fes, factor de transcripción de choque térmico Hsf1 y el receptor de hidrocarburos arílicos". Estrés celular y chaperonas . 1 (4): 237–50. doi :10.1379/1466-1268(1996)001<0237:apomci>2.3.co;2 (inactivo 2024-04-02). PMC 376461 . PMID  9222609. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de abril de 2024 ( enlace )
  19. ^ Abravaya K, Myers MP, Murphy SP, Morimoto RI (julio de 1992). "La proteína de choque térmico humana hsp70 interactúa con HSF, el factor de transcripción que regula la expresión del gen de choque térmico". Genes & Development . 6 (7): 1153–64. doi : 10.1101/gad.6.7.1153 . PMID  1628823.
  20. ^ ab Hu Y, Mivechi NF (mayo de 2003). "HSF-1 interactúa con la proteína 1 de unión a Ral en un complejo multiproteico sensible al estrés con HSP90 in vivo". The Journal of Biological Chemistry . 278 (19): 17299–306. doi : 10.1074/jbc.M300788200 . PMID  12621024.
  21. ^ Hong S, Kim SH, Heo MA, Choi YH, Park MJ, Yoo MA, Kim HD, Kang HS, Cheong J (febrero de 2004). "El coactivador ASC-2 media la transactivación mediada por el factor de choque térmico 1 dependiente del choque térmico". FEBS Letters . 559 (1–3): 165–70. Bibcode :2004FEBSL.559..165H. doi : 10.1016/S0014-5793(04)00028-6 . PMID  14960326. S2CID  22383479.
  22. ^ Xing H, Mayhew CN, Cullen KE, Park-Sarge OK, Sarge KD (marzo de 2004). "Modulación de HSF1 de la poliadenilación del ARNm de Hsp70 mediante interacción con symplekin". The Journal of Biological Chemistry . 279 (11): 10551–5. doi : 10.1074/jbc.M311719200 . PMID  14707147.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .