Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La proteína 1 del factor de choque térmico ( HSF 1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HSF1 . [4] La HSF1 está altamente conservada en eucariotas y es el mediador principal de las respuestas transcripcionales al estrés proteotóxico con funciones importantes en la regulación no relacionada con el estrés, como el desarrollo y el metabolismo. [5]
Estructura
El HSF1 humano consta de varios dominios que regulan su unión y actividad.
Dominio de unión al ADN (DBD)
Este dominio N-terminal de aproximadamente 100 aminoácidos es la región más conservada en la familia de proteínas HSF y consiste en un bucle hélice-vuelta-hélice . El DBD de cada monómero HSF1 reconoce la secuencia nGAAn en el ADN diana. Las secuencias repetidas del pentámero nGAAn constituyen elementos de choque térmico (HSE) a los que se unen los trímeros HSF1 activos. [6]
Dominio de oligomerización (dominios de cremallera de leucina)
Las dos regiones responsables de la oligomerización entre los monómeros de HSF1 son los dominios de cremallera de leucina (LZ) 1-3 y 4 [7] (estas regiones también se conocen comúnmente como HR-A/B y HR-C). [6] LZ1-3 está situado justo aguas abajo del DBD mientras que LZ4 está ubicado entre el RD y el TAD C-terminal. En condiciones sin estrés, la activación espontánea de HSF1 está regulada negativamente por la interacción entre LZ1-3 y LZ4. Cuando se induce por estrés, la región LZ1-3 se separa de la región LZ4 y forma un trímero con otros dominios LZ1-3 de HSF1 para formar una triple hélice enrollada. [7]
Dominio regulador (DR)
Las estructuras del RD C-terminal y del TAD de HSF1 no se han resuelto claramente debido a su naturaleza dinámica. [8] Sin embargo, se sabe que el RD está situado entre las dos regiones del dominio de oligomerización. Se ha demostrado que el RD regula el TAD a través del control negativo al reprimir el TAD en ausencia de estrés, un papel que se regula de forma inducible a través de modificaciones postraduccionales . [6] [7]
Trans-Dominio de activación (TAD)
Esta región C-terminal abarca los últimos 150 aminoácidos de la proteína HSF1 y contiene 2 TAD (TAD1 y TAD2). TAD1, que se encuentra en los aminoácidos 401-420, es en gran parte hidrófobo y se predice que adoptará una conformación alfa-helicoidal. Se ha demostrado que TAD1 interactúa directamente con el ADN diana para dirigir la activación transcripcional de HSF1. No se espera que la estructura de TAD2, aminoácidos 431-529, sea helicoidal ya que contiene residuos de prolina además de los hidrófobos y ácidos. [6] La función del TAD de HSF1 aún no se ha caracterizado en gran medida, pero se ha demostrado que Hsp70 se une a este dominio, lo que podría describir el mecanismo por el cual Hsp70 regula negativamente a HSF1. [7]
Función
La proteína HSF1 regula la vía de respuesta al choque térmico (HSR) en humanos al actuar como el principal factor de transcripción para las proteínas de choque térmico . La HSR desempeña un papel protector al garantizar el plegamiento y la distribución adecuados de las proteínas dentro de las células. Esta vía es inducida no solo por el estrés térmico, sino también por una variedad de otros factores estresantes, como las condiciones hipóxicas y la exposición a contaminantes. [7] La HSF1 transactiva genes para muchas proteínas citoprotectoras involucradas en el choque térmico, la reparación del daño del ADN y el metabolismo. Esto ilustra el papel versátil de la HSF1 no solo en la respuesta al choque térmico, sino también en el envejecimiento y las enfermedades. [7]
Mecanismo de acción
En condiciones sin estrés, HSF1 existe principalmente como un monómero inactivo ubicado en todo el núcleo y el citoplasma. En su forma monomérica, la activación de HSF1 se reprime por la interacción con chaperonas como las proteínas de choque térmico Hsp70 y Hsp90 y TRiC/CCT. [7] [9] En caso de estrés proteotóxico como el choque térmico, estas chaperonas se liberan de HSF1 para realizar sus funciones de plegamiento de proteínas; simultáneamente, se inhibe la exportación de HSF1 al citoplasma. Estas acciones permiten que HSF1 se trimerice y se acumule en el núcleo para estimular la transcripción de genes diana. [6] [7] [10]
Importancia clínica
El HSF1 es un prometedor objetivo farmacológico en el cáncer y la proteopatía . [11]
Recientemente se ha demostrado que los genes activados por HSF1 en condiciones de choque térmico difieren de los activados en células cancerosas malignas, y este panel de genes HSF1 específicos del cáncer ha indicado un mal pronóstico en el cáncer de mama. La capacidad de las células cancerosas de utilizar HSF1 de una manera única le otorga a esta proteína importantes implicaciones clínicas para terapias y pronósticos. [12]
Sin embargo, en el caso de enfermedades relacionadas con el plegamiento de proteínas, como la enfermedad de Huntington (EH), la inducción de la vía de respuesta al choque térmico resultaría beneficiosa. En los últimos años, utilizando células que expresan la expansión de poliglutamina encontrada en la EH, se ha demostrado que los niveles de HSR y HSF1 se reducen después del choque térmico. Esta capacidad reducida de las células enfermas para responder al estrés ayuda a explicar la toxicidad asociada con ciertas enfermedades. [13]
Interacciones
Se ha demostrado que HSF1 interactúa con:
CEBPB , [14] HSF2 , [15] HSPA1A , [16] [17] HSPA4 , [18] [19] Proteína de choque térmico de 90 kDa alfa (citosólica) miembro A1 , [20] [18] NCOA6 , [21] RALBP1 [20] y SYMPK . [22]
Véase también
Referencias
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Enlaces externos
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