Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La endonucleasa 1 del colgajo es una enzima que en los humanos está codificada por el gen FEN1 . [5] [6]
Función
La proteína codificada por este gen elimina los "flaps" sobresalientes en 5' (o secciones cortas de ADN monocatenario que "cuelgan" porque sus bases de nucleótidos no pueden unirse a su par de bases complementario, a pesar de cualquier emparejamiento de bases aguas abajo) en la reparación del ADN y procesa los extremos 5' de los fragmentos de Okazaki en la síntesis de ADN de cadena retrasada. La interacción física directa entre esta proteína y la endonucleasa AP 1 durante la reparación por escisión de bases de parche largo proporciona una carga coordinada de las proteínas sobre el sustrato, pasando así el sustrato de una enzima a otra. La proteína es un miembro de la familia de endonucleasas XPG/RAD2 y es una de las diez proteínas esenciales para la replicación del ADN sin células. La estructura secundaria del ADN puede inhibir el procesamiento del flap en ciertas repeticiones de trinucleótidos de una manera dependiente de la longitud al ocultar el extremo 5' del flap que es necesario tanto para la unión como para la escisión por la proteína codificada por este gen. Por lo tanto, la estructura secundaria puede impedir la función protectora de esta proteína, lo que conduce a expansiones de trinucleótidos en sitios específicos. [6]
Interacciones
Se ha demostrado que la endonucleasa 1 específica de la estructura del colgajo interactúa con:
- APEX1 , [7]
- BLM [8]
- CDK2 , [9]
- CCNA2 , [9]
- EP300 , [10]
- HNRNPA1 , [11]
- PCNA , [7] [9] [10] [12] [13] [14] [15] y
- WRN . [8] [16]
Sobreexpresión de FEN1 en cánceres
FEN1 se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres de mama, [17] próstata, [18] estómago, [19] [20] neuroblastomas, [21] páncreas, [22] y pulmón. [23]
FEN1 es una enzima esencial en una vía inexacta para la reparación de roturas de doble cadena en el ADN llamada unión de extremos alternativos dependiente de microhomología o unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). [24] MMEJ siempre implica al menos una pequeña deleción, por lo que es una vía mutagénica. [25] Varias otras vías también pueden reparar roturas de doble cadena en el ADN, incluida la vía menos inexacta de unión de extremos no homólogos (NHEJ) y las vías precisas que utilizan reparación recombinacional homóloga (HRR). [26] Varios factores determinan qué vía se utilizará para la reparación de roturas de doble cadena en el ADN. [25] Cuando FEN1 se sobreexpresa (esto ocurre cuando su promotor está hipometilado [17] ) la vía MMEJ altamente inexacta puede verse favorecida, causando una mayor tasa de mutación y un mayor riesgo de cáncer.
Los cánceres son muy a menudo deficientes en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es inusual en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 enzimas de reparación del ADN, cuando son defectuosas por mutación en células de la línea germinal, causan un mayor riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). [ cita requerida ] De manera similar, se ha encontrado con frecuencia que al menos 12 genes de reparación del ADN están reprimidos epigenéticamente en uno o más cánceres. [ cita requerida ] (Véase también Reparación del ADN reducida epigenéticamente y cáncer ). Por lo general, la expresión deficiente de una enzima de reparación del ADN da como resultado un aumento de los daños no reparados del ADN que, a través de errores de replicación ( síntesis de translesión ), conducen a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación de MMEJ mediada por FEN1 es altamente inexacta, por lo que en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión, conduce al cáncer.
Objetivo terapéutico para el cáncer humano
Los objetivos terapéuticos para los cánceres con defectos de BRCA1 o BRCA2 se identificaron mediante el análisis de relaciones letales sintéticas utilizando Saccharomyces cerevisiae , líneas celulares humanas y ratones como sistemas modelo. [27] Se observó que la inhibición de la proteína reparadora FEN1 con inhibidores de moléculas pequeñas mataba preferentemente líneas celulares cancerosas que ya eran deficientes en la expresión de las proteínas BRCA1 y BRCA2. Los cánceres que a menudo tienen una expresión defectuosa de BRCA1 o BRCA2 incluyen el cáncer de mama y el cáncer de ovario . Dichos cánceres son deficientes en el proceso de reparación del ADN de recombinación homóloga (HR). La proteína FEN1 es esencial para la vía de reparación del ADN alternativa, la unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). Por lo tanto, la inhibición de FEN1 de la vía de reparación MMEJ de las células cancerosas, que ya son defectuosas en la vía de reparación HR, hace que una segunda vía de reparación sea deficiente, lo que conduce a la letalidad sintética .
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