El etonitazeno , también conocido como EA-4941 o CS-4640 , [2] es un opioide benzimidazol , reportado por primera vez en 1957, [3] que ha demostrado tener aproximadamente entre 1000 y 1500 veces la potencia de la morfina en animales. [4] [ se necesita una mejor fuente ]
Debido a que se caracteriza por un fuerte potencial de dependencia y una tendencia a producir una profunda depresión respiratoria , no se utiliza en humanos. Sin embargo, es útil en modelos animales para estudios de adicción , particularmente aquellos que requieren que los animales beban o ingieran el agente, porque no es tan amargo como las sales opiáceas como el sulfato de morfina . [ cita requerida ]
El etonitazeno y sus agonistas opioides relacionados , los benzimidazoles, fueron descubiertos a finales de la década de 1950, [5] [6] [7 ] [8] [9] [10] por un equipo de investigadores suizos que trabajaban en la empresa farmacéutica CIBA (ahora Novartis ). Uno de los primeros compuestos investigados por el equipo suizo fue el 1-(β-dietilaminoetil)-2-bencilbenzimidazol, que se encontró que poseía el 10% de la actividad analgésica de la morfina cuando se probó en bioensayos con roedores. Este hallazgo animó al grupo a comenzar un estudio sistemático integral de los 2-bencilbenzimidazoles y a establecer la relación estructura-actividad de esta nueva familia de analgésicos. Se desarrollaron dos métodos sintéticos generales para la preparación de estos compuestos.
El primer método implicaba la condensación de o-fenilendiamina con para-etoxi -fenilacetonitrilo para formar un 2-bencilbencimidazol. Luego, el bencimidazol se alquila con el 1-cloro-2-dialquilaminoetano deseado, formando el producto final. Este procedimiento en particular fue muy útil para la preparación de bencimidazoles que carecían de sustituyentes en los anillos de benceno. A continuación, se muestra un diagrama de este método. [11]
La síntesis más versátil [6] desarrollada por el equipo suizo implicó primero la alquilación de 2,4-dinitroclorobenceno con 1-amino-2-dietilaminoetano para formar N-(β-dietilaminoetil)-2,4-dinitroanilina [también conocida como: N'-(2,4-dinitrofenil)-N,N-dietil-etano-1,2-diamina]. El sustituyente 2-nitro en el compuesto 2,4-dinitroanilina se reduce luego selectivamente a la amina primaria correspondiente utilizando sulfuro de amonio como agente reductor . El sulfuro de amonio se puede formar in situ mediante la adición de hidróxido de amonio acuoso concentrado seguida de la saturación de la solución con gas de sulfuro de hidrógeno . El intermedio formado por la reducción selectiva del sustituyente 2-nitro, 2-(β-dietilaminoetilamino)-5- nitroanilina , se hace reaccionar luego con la sal clorhidrato del éter imino etílico de 4- etoxifenilacetonitrilo (también conocido como: cianuro de p-etoxibencilo). El éter imino, clorhidrato del éster etílico del ácido 2-(4-etoxifenil)-acetimidico , se prepara disolviendo el cianuro de bencilo 4-sustituido en una mezcla de etanol anhidro y cloroformo y luego saturando esta solución con gas de cloruro de hidrógeno seco . La reacción entre la 2-(β-dialquilaminoalquilamina)-5-nitroanilina y la sal HCl del éter imino etílico da como resultado la formación de etonitazeno. Este procedimiento es particularmente útil en la preparación de los 4-, 5-, 6- y 7-nitrobencimidazoles. La variación de la elección del éter imino del ácido fenilacético sustituido proporciona compuestos con una diversidad de sustituyentes en el anillo de benceno en la posición 2. A continuación se muestra un diagrama de esta síntesis particular tal como se aplica a la preparación de etonitazeno. [5]
A mediados de los años 1970, FI Carroll y MC Coleman desarrollaron una síntesis de etonitazeno particularmente novedosa y de alto rendimiento [12]. Los autores recibieron el encargo de preparar grandes cantidades de etonitazeno, pero descubrieron que la síntesis convencional era inadecuada. El problema con la síntesis convencional era la labilidad del reactivo imino éter, éster etílico del ácido 2-(4-etoxifenil)-acetimidico (preparado mediante la reacción de 4-etoxifenilacetonitrilo con HCl etanólico). El imino éter requería el uso de condiciones de reacción anhidras y era inconveniente prepararlo en grandes cantidades. Esto llevó a los autores a experimentar con el uso de un reactivo de acoplamiento, EEDQ (N-Etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina), para promover la condensación de 2-(2-dietilaminoetilamino)-5-nitroanilina con ácido 4-etoxifenilacético. Los autores descubrieron que cuando esta condensación se realizó en presencia de 2 o más equivalentes molares de EEDQ (añadidos en porciones en 3 pasos) en THF a 50 °C durante 192 horas (8 días), se obtuvo un rendimiento casi cuantitativo (100%) de etonitazeno. Además de la impresionante mejora en el rendimiento sobre el procedimiento convencional, el procedimiento de elaboración se simplificó en gran medida ya que la quinolina , el dióxido de carbono y el etanol fueron los únicos subproductos formados. A continuación se muestra un diagrama de este procedimiento.
En una publicación de 2011 [13] [J. Org. Chem., 2011, 76(23), 9577-9583] de un equipo surcoreano se esbozó una síntesis novedosa en un solo paso para 2-bencil-bencimidazoles sustituidos y no sustituidos que se puede adaptar fácilmente a la preparación de etonitazeno. La síntesis de tres componentes del precursor directo del etonitazeno, 2-(4-etoxibencil)-5-nitro-1H-benzoimidazol, consiste en una 2-bromo- o 2-yodo-5-nitro-fenilamina (1,0 equivalente molar), un benzaldehído 4-sustituido (1,2 equiv) y azida sódica (2 equiv). La 2-halo-5-nitro-fenilamina requiere un grupo bromo o yodo para una actividad óptima. Las 2-cloro-fenilaminas son completamente no reactivas. Además de estos tres componentes, la reacción se optimizó en presencia de 0,05 equivalentes molares (5 mol%) de un catalizador, cloruro de cobre (I), y 5 mol% de ligando, TMEDA ( tetrametiletilendiamina ). Después de calentar estos componentes a 120 °C durante 12 horas en DMSO , se formó el precursor directo de etonitazeno, 2-(4-etoxibencil)-5-nitro-1H-benzoimidazol, con un rendimiento aproximado del 80-90%. Luego, el nitrógeno de amina secundaria de 2-(4-etoxibencil)-5-nitro-1H-benzoimidazol se alquiló con (2-cloroetil)dietilamina para formar etonitazeno. [11] A continuación, se muestra un diagrama de esta síntesis.
Se conocen varios análogos, y el único otro compuesto conocido que surgió de la investigación original de la década de 1950 es el clonitazeno , que es mucho más débil que el etonitazeno (alrededor de 3 veces la morfina). Más recientemente, desde fines de 2018 , comenzaron a aparecer varios análogos de diseño en los mercados ilícitos de todo el mundo, y los compuestos más destacados son el metonitazeno , el isotonitazeno y el etazeno , aunque han seguido apareciendo otros. [14] [15]
De estos análogos, solo el etonitazeno y el clonitazeno están explícitamente enumerados en las convenciones de la ONU y, por lo tanto, están controlados en todo el mundo. El resto solo sería ilegal en países como Estados Unidos, Australia y Nueva Zelanda que tienen leyes equivalentes a la Ley Federal de Análogos . En los Estados Unidos, el etonitazeno es una sustancia controlada narcótica de la Lista I con un ACSCN de la DEA de 9624 y una cuota de fabricación de 25 gramos ( 7 ⁄ 8 oz) a partir de 2022.
La producción y venta ilícitas de etonitazeno han sido limitadas. Identificado en el mercado de drogas ilegales de Moscú en 1998, se fumaba principalmente en cigarrillos adulterados. [16] Un químico de Morton Thiokol sintetizó el compuesto para su propio uso. [17] La droga se produjo en Rusia en 1996 y se vendió como "enano chino". La droga resultó en un número no confirmado de muertes debido a su potencia incierta. [18] Parece tener una curva dosis-respuesta pronunciada y una farmacocinética impredecible, especialmente cuando se inyecta, de manera similar a algunos otros opioides potentes como la dextromoramida , que pueden hacer que el etonitazeno sea especialmente peligroso en comparación con opioides de potencia similar como el fentanilo . [19]