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Receptor 2 de somatostatina

El receptor de somatostatina tipo 2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SSTR2 . [5]

El gen SSTR2 se encuentra en el cromosoma 17, en el brazo largo, en la posición 25.1 en los humanos. [6] También se encuentra en la mayoría de los demás vertebrados. [7]

El receptor 2 de somatostatina (SSTR2), que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G , es una proteína que se expresa más ampliamente en el páncreas (tanto células alfa como beta), pero también en otros tejidos como el cerebro y el riñón y en menor cantidad en el yeyuno , el colon y el hígado. [8] [9] [10] En el páncreas, después de unirse a la somatostatina , inhibe la secreción de hormonas peptídicas de los islotes pancreáticos . [8] Durante el desarrollo, estimula la migración neuronal y el crecimiento axonal . [8]

El receptor 2 de somatostatina se expresa en la mayoría de los tumores. [11] Los pacientes con tumores neuroendocrinos que sobreexpresan el receptor 2 de somatostatina tienen un pronóstico mejorado. [12] La sobreexpresión de SSTR2 en tumores se puede aprovechar para administrar radiopéptidos de forma selectiva a los tumores para detectarlos o destruirlos. [13] El receptor 2 de somatostatina también tiene la capacidad de estimular la apoptosis en muchas células, incluidas las células cancerosas. [14] El receptor 2 de somatostatina también se está estudiando como un posible objetivo en el tratamiento del cáncer por su capacidad para inhibir el crecimiento tumoral. [15]

Función

El gen del receptor 2 de somatostatina, SSTR2 para abreviar, es responsable de producir un receptor para el péptido de señalización, somatostatina (SST). La producción ocurre en el sistema nervioso central, especialmente el hipotálamo, así como en el sistema digestivo y el páncreas. [16] SSTR2 es un receptor para la somatostatina-14 y -28 respectivamente. Los números 14 y 28 representan la cantidad de aminoácidos en cada secuencia de proteína. [16] Todos los receptores de somatostatina, incluido SSTR2, pueden tener diferentes funciones específicas, pero todos pertenecen a la misma superfamilia de receptores, la familia de unión a la proteína G y todos los cuales son un inhibidor importante para otras hormonas. [17] Para todos los inhibidores de somatostatina, la somatostatina-14 y -28 funcionan uniéndose al receptor con la ayuda de una proteína G. Esto inhibe la adenilil ciclasa y los canales de calcio. Estas proteínas se liberan en varias partes del cuerpo humano y varían en la cantidad emitida por cada sistema orgánico. En las células secretoras, esta proteína se encuentra en mayor volumen que la cantidad liberada por las células inmunes e inflamatorias activadas. Estas proteínas tienen tendencia a ser emitidas en respuesta a elementos como: iones, nutrientes, neuropéptidos, neurotransmisores, hormonas, factores de crecimiento y citocinas. [18]

En general, la somatostatina puede detener el ciclo celular mediante la regulación de la proteína quinasa activada por nitrógeno dependiente de la fosfotirosina fosfatasa; este proceso puede provocar la detención del ciclo celular o la apoptosis de la célula y se utiliza como supresor tumoral en el genoma. También se sabe que esta hormona realiza endocitosis dependiente de agonistas, lo que permite que una célula absorba receptores, iones y otras moléculas. [18]

Debido a que esta proteína se encuentra en múltiples órganos, tiene un papel específico diferente en cada órgano o sistema orgánico. Una función importante de la proteína producida por el gen SSTR2 es la interacción pancreática con las células alfa y beta. En las células delta del páncreas, esta hormona inhibe la secreción tanto de glucagón como de insulina en las células alfa y beta cuando son estimuladas por nutrientes básicos como azúcares, proteínas y grasas. [19] De hecho, esta proteína es la dominante de todas las somatostatinas en el páncreas. En el estómago, reduce la actividad del tracto digestivo al inhibir la secreción de ácido gástrico, pepsina, bilis y ácido colónico cuando está en presencia de nutrientes luminales; todas estas secreciones son necesarias para una digestión adecuada. También reprime la actividad motora en el intestino al bloquear la segmentación de los intestinos, la contracción de la vesícula biliar y el vaciado de los intestinos. Esta inhibición por la somatostatina permite que el cuerpo absorba la máxima cantidad de nutrientes en el sistema digestivo. [20] Además de en el intestino y el páncreas, el SSTR2 también inhibe la secreción de neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico. Estas hormonas incluyen la dopamina, la noradrenalina, la hormona liberadora de tirotropina y la hormona liberadora de corticotropina. Muchas de estas hormonas ayudan al cuerpo a mantener la homeostasis o a reaccionar adecuadamente a un estímulo, como algo placentero o un estrés en el entorno. Debido a esto, los receptores de somatostatina tipo 2 afectan las funciones locomotoras, sensoriales, autónomas y cognitivas del cuerpo.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 2 de somatostatina interactúa con SHANK2 . [21]

Importancia clínica

La hormona somatostatina en sí misma puede afectar negativamente la absorción de hormonas en el cuerpo y puede desempeñar un papel en algunas condiciones hormonales. Los receptores de somatostatina 2 se han encontrado en concentración en la superficie de las células tumorales, particularmente aquellas asociadas con el sistema neuroendocrino donde la sobreexpresión de somatostatina puede conducir a muchas complicaciones [22] [23] Debido a esto, estos receptores se consideran una ayuda prospectiva para la detección de tumores, especialmente en pacientes que presentan condiciones como hipotiroidismo y síndrome de Cushing . [24] [25] Una versión sintética de la hormona somatostatina, octreótido, se ha utilizado con éxito en combinación con trazadores de radiopéptidos para localizar tumores de la glándula suprarrenal a través de imágenes gammagráficas. [26]  Se puede utilizar un método similar para llevar y administrar con mayor precisión tratamientos radiactivos a los tumores. [26]  Se prefieren el octreótido y otros análogos para este uso debido a que poseen una vida media más prolongada en comparación con la hormona natural, lo que permite una mayor flexibilidad cuando se usan para tales tratamientos. [25]

La asociación de los receptores de somatostatina 2 con los tumores también ha llevado a sugerir posibles alternativas a los métodos actuales de tratamiento de tumores. Se ha observado que la unión de hormonas sintéticas de somatostatina, como el octreotido, a los receptores reduce la producción de hormonas y ahora se está considerando su uso en el tratamiento de algunos tumores hipofisarios. Un grupo sugiere que el método de tratamiento sería particularmente eficaz contra los adenomas hipofisarios secretores de tirotropina (TSHomas), aunque se necesitan más investigaciones y ensayos clínicos. [24]

También se está investigando el uso potencial del SSTR2 como gen indicador para la visualización de la expresión génica regional. Un estudio probó esto comparando los resultados de la PET/CT y de las imágenes de luz de la musculatura de ratas de laboratorio obtenidas mediante el uso de un vector del receptor de somatostatina 2 humano y un vector de luciferasa de control. [26]  El estudio sugiere que los genes del receptor de somatostatina podrían ser un sustituto eficaz de los vectores actuales basados ​​en virus, ya que los genes sstr provocan una respuesta inmune menor y, en general, han sido bien tolerados por los cuerpos de los pacientes del ensayo. Esta forma de tratamiento puede ser especialmente útil para el estudio de la expresión génica en mamíferos más grandes cuya mayor masa corporal puede obstruir la visualización clara de áreas de tejido profundo. [26]  También se está investigando el uso de sstr2 y sstr5 como biomarcadores para rastrear el progreso y tratar tumores neuroendocrinos que muestran células tumorales circulantes debido a la expresividad del gen del receptor de somatostatina de estas células. [23]

Focalización terapéutica

La mayoría de los adenomas hipofisarios expresan SSTR2 , pero también se encuentran otros receptores de somatostatina . [27] Los análogos de la somatostatina (es decir, octreotida , lanreotida ) se utilizan para estimular estos receptores y, de este modo, inhibir una mayor proliferación tumoral. [28]

Descubrimiento

Existe un grupo de receptores de somatostatina llamado familia de receptores de somatostatina. Todos los miembros de la familia de receptores de somatostatina son proteínas que se encuentran en la superficie de la membrana celular y son responsables de la comunicación entre las células. [29] En 1972, [30] los científicos estaban en la búsqueda de más información sobre el hipotálamo y sus "factores de liberación". [30] Los estudios mostraron patrones de actividad inhibidora de los factores de liberación del hipotálamo que llevaron a los científicos a descubrir la somatostatina, conocida como factor inhibidor de la liberación de somatropina o SRIF. Ahora sabemos que el SRIF está ubicado en 3q28 (brazo largo del tercer cromosoma en la posición veintiocho) en los humanos. [30] Al observar la ubicación 3q28, la mayoría de las proteínas codifican el páncreas, los ovarios y la próstata junto con otros componentes del sistema endocrino y el sistema nervioso, [31] por lo que se puede deducir que la familia de receptores tiene una gran influencia entre estos sistemas. La familia fue descubierta por primera vez en un segmento de la glándula pituitaria de una rata conocido como la línea celular tumoral. [32] Una línea celular se cultiva como un cultivo en condiciones controladas, por lo que el primer descubrimiento se encontró cultivando estas células en condiciones controladas y en un entorno fuera de su norma. Allí, los investigadores encontraron que la línea celular tumoral expresa un inhibidor de la división celular conocido como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) [33] y también actúa como un inhibidor de la hormona productora de leche en mamíferos hembras, prolactina y hormonas de crecimiento. Los investigadores estudiaron la actividad de los receptores realizando un ensayo con estudios de unión de ligandos, [32] lo que básicamente significa que estaban realizando estudios para ver qué tan frecuente se producía la unión de los receptores. [34] [32] Las diferencias en la prevalencia de la unión de los receptores revelaron la existencia de múltiples receptores. [32]Con base en la afinidad de unión del ligando y los mecanismos de señalización de los receptores, la familia de receptores se dividió en 2 grupos diferentes, y dentro de esos grupos, 5 subgrupos. El grupo con una alta afinidad de unión se clasificó bajo el grupo SRIF1 con sst2, sst3 y sst5 en el subgrupo, mientras que los receptores con baja afinidad de unión se clasificaron bajo el grupo SRIF2 con sst1 y sst4 en el subgrupo. Las manipulaciones con los receptores de somatostatina se utilizan para muchas terapias tanto en el sistema endocrino como en el nervioso, y ahora que conocemos los grupos y subgrupos de la familia de receptores, el tratamiento terapéutico es mucho más eficiente y efectivo. Por ejemplo, a medida que continúe leyendo el artículo, notará la importancia y los avances de la oncología y los tratamientos tumorales, así como otras formas en que los receptores de somatostatina están funcionando y haciendo avanzar el mundo de la medicina. [35]

El receptor 2 de somatostatina se encuentra en el cromosoma 17. [36] Se recopiló y determinó información a partir de una muestra de individuos y se extrajeron conclusiones sobre la ubicación y otra información relacionada con la proteína SSRT2. [36]

Isoformas

Al igual que otras proteínas, el receptor de somatostatina 2 también tiene variantes. El receptor de somatostatina 2 existe en dos isoformas que son diferentes en composiciones y tamaño de los extremos carboxilo. El empalme alternativo del ARNm del receptor de somatostatina 2 resultó en dos variantes, el receptor de somatostatina 2a (SSTR2A) y el receptor de somatostatina 2b (SSTR2B). En un roedor, el receptor de somatostatina 2a es más largo en comparación con el receptor de somatostatina 2b, que es más corto. Las secuencias de la isoforma a y la isoforma b son diferentes, comenzando en los dominios reguladores C-terminales. [37] Los estudios han demostrado que el empalme carboxilo-terminal se ha producido en muchos otros receptores transmembrana, junto con el receptor de prostaglandina E (EP3). [38] Estas variantes, el receptor SST2A y el receptor SST2B se observan en algunas áreas del cerebro y la médula espinal en un roedor. [39] El receptor de somatostatina 2a tiene una transcripción más corta, pero es más largo que el receptor de somatostatina 2b y tiene un extremo C único en comparación con el receptor de somatostatina 2b. [38] El receptor SSTRB tiene aproximadamente 300 nucleótidos entre el extremo carboxilo y los segmentos transmembrana menos que el receptor de somatostatina 2 original. El receptor SST2A está compuesto de 369 aminoácidos y 346 aminoácidos componen el receptor SST2B. [40]  El receptor de somatostatina 2a y el receptor de somatostatina 2b se encontraron en el bulbo raquídeo, mesencéfalo, testículo, corteza, hipotálamo, hipocampo e hipófisis de un roedor, utilizando la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR). [37] El receptor de somatostatina 2a es muy evidente en la corteza, pero el receptor de somatostatina 2b no se ve tanto. La médula oblongada muestra cantidades iguales de las dos variantes expresadas. El receptor de somatostatina 2a se encontró principalmente en las capas más bajas de la corteza cerebral, en el cerebro humano. Esta variante del receptor de somatostatina se encontró mediante el uso de inmunohistoquímica. [41] La diferencia en las proporciones de las isoformas implica un control específico de tejido de la transcripción. El receptor de somatostatina 2b no se muestra expresado sin el receptor de somatostatina 2a en el cerebro. [37]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000180616 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000047904 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Yamada Y, Stoffel M, Espinosa R, Xiang KS, Seino M, Seino S, et al. (febrero de 1993). "Genes del receptor de somatostatina humana: localización en los cromosomas humanos 14, 17 y 22 e identificación de polimorfismos de repetición en tándem simple". Genomics . 15 (2): 449–52. doi :10.1006/geno.1993.1088. PMID  8449518.
  6. ^ "Informe de símbolos SSTR2". Comité de nomenclatura genética de HUGO .
  7. ^ "ortholog_gene_6752[grupo] – Gen". NCBI .
  8. ^ Número de acceso al recurso proteico universal abc P30874 para "SSTR2 – Receptor de somatostatina tipo 2 – Homo sapiens (humano)" en UniProt .
  9. ^ "Gen SSTR2". Base de datos de genes humanos GeneCards Gene .
  10. ^ "Receptor de somatostatina SSTR2 2 [Homo sapiens (humano)] – Gen". NCBI .
  11. ^ Reubi JC, Waser B, Schaer JC, Laissue JA (julio de 2001). "Expresión del receptor de somatostatina sst1-sst5 en tejidos humanos normales y neoplásicos mediante autorradiografía del receptor con ligandos selectivos de subtipo". Revista Europea de Medicina Nuclear . 28 (7): 836–46. doi :10.1007/s002590100541. PMID  11504080. S2CID  8727308.
  12. ^ Wang Y, Wang W, Jin K, Fang C, Lin Y, Xue L, et al. (marzo de 2017). "La expresión del receptor de somatostatina indica un mejor pronóstico en la neoplasia neuroendocrina gastroenteropancreática, y la liberación prolongada de octreotida es eficaz y segura en pacientes chinos con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos avanzados". Oncology Letters . 13 (3): 1165–1174. doi :10.3892/ol.2017.5591. PMC 5403486 . PMID  28454229. 
  13. ^ "SSTR2 – Clinical: Somatostatin Receptor 2 (SSTR2), Immunostain, Technical Component Only" (SSTR2: receptor de somatostatina 2, solo componente técnico). mayomedicallaboratories.com . Consultado el 10 de noviembre de 2018 .
  14. ^ Teijeiro R, Rios R, Costoya JA, Castro R, Bello JL, Devesa J, et al. (2002). "La activación del receptor 2 de somatostatina humana promueve la apoptosis a través de un mecanismo que es independiente de la inducción de p53". Fisiología celular y bioquímica . 12 (1): 31–8. doi :10.1159/000047824. PMID  11914546. S2CID  33281755.
  15. ^ Callison JC, Walker RC, Massion PP (2011). "Receptores de somatostatina en el cáncer de pulmón: de la función a la imagen molecular y la terapéutica". Journal of Lung Cancer . 10 (2): 69–76. doi :10.6058/jlc.2011.10.2.69. PMC 4319675 . PMID  25663834. 
  16. ^ ab Kailey B, van de Bunt M, Cheley S, Johnson PR, MacDonald PE, Gloyn AL, et al. (noviembre de 2012). "SSTR2 es el receptor de somatostatina funcionalmente dominante en las células β y α pancreáticas humanas". Revista estadounidense de fisiología. Endocrinología y metabolismo . 303 (9): E1107-16. doi :10.1152/ajpendo.00207.2012. PMC 3492856. PMID  22932785 . 
  17. ^ "Somatostatina". vivo.colostate.edu . Consultado el 7 de noviembre de 2018 .
  18. ^ ab Patel YC (julio de 1999). "Somatostatina y su familia de receptores". Frontiers in Neuroendocrinology . 20 (3): 157–98. doi :10.1006/frne.1999.0183. PMID  10433861. S2CID  44720470.
  19. ^ Bhandari S, Watson N, Long E, Sharpe S, Zhong W, Xu SZ, et al. (agosto de 2008). "Expresión de somatostatina y subtipos 1-5 del receptor de somatostatina en riñones humanos normales y enfermos". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 56 (8): 733–43. doi :10.1369/jhc.2008.950998. PMC 2443611 . PMID  18443363. 
  20. ^ Carroll RG (2007). "Sistema endocrino". Fisiología integrada de Elsevier . Elsevier. págs. 157–176. doi :10.1016/b978-0-323-04318-2.50019-4. ISBN 9780323043182.
  21. ^ Zitzer H, Hönck HH, Bächner D, Richter D, Kreienkamp HJ (noviembre de 1999). "La proteína que interactúa con el receptor de somatostatina define una nueva familia de proteínas multidominio presentes en el cerebro humano y de roedores". The Journal of Biological Chemistry . 274 (46): 32997–3001. doi : 10.1074/jbc.274.46.32997 . PMID  10551867.
  22. ^ "Programa conjunto en medicina nuclear". med.harvard.edu . Consultado el 16 de noviembre de 2018 .
  23. ^ ab Childs A, Vesely C, Ensell L, Lowe H, Luong TV, Caplin ME, et al. (diciembre de 2016). "Expresión de los receptores de somatostatina 2 y 5 en células tumorales circulantes de pacientes con tumores neuroendocrinos". British Journal of Cancer . 115 (12): 1540–1547. doi :10.1038/bjc.2016.377. PMC 5155369 . PMID  27875519. 
  24. ^ ab Yu B, Zhang Z, Song H, Chi Y, Shi C, Xu M (abril de 2017). "Importancia clínica de la expresión del receptor de somatostatina 2 (SSTR2) y del receptor de somatostatina 5 (SSTR5) en el adenoma hipofisario productor de tirotropina (TSHoma)". Medical Science Monitor . 23 : 1947–1955. doi :10.12659/MSM.903377. PMC 5411020 . PMID  28434012. (Retractado, ver doi :10.12659/MSM.912715, PMID  30142144. Si se trata de una cita intencional de un artículo retractado, reemplácelo con . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  25. ^ ab Kennedy JW, Dluhy RG (1997). "La biología y la relevancia clínica de la gammagrafía del receptor de somatostatina en el tratamiento de tumores suprarrenales". The Yale Journal of Biology and Medicine . 70 (5–6): 565–75. PMC 2589262 . PMID  9825485. 
  26. ^ abcd Hofmann M, Gazdhar A, Weitzel T, Schmid R, Krause T (diciembre de 2006). "Imágenes PET/CT del receptor de somatostatina humano 2 (hsstr2) como gen reportero para terapia génica". Instrumentos y métodos nucleares en la investigación en física Sección A: Aceleradores, espectrómetros, detectores y equipos asociados . 569 (2): 509–11. Bibcode :2006NIMPA.569..509H. doi :10.1016/j.nima.2006.08.161.
  27. ^ Miller GM, Alexander JM, Bikkal HA, Katznelson L, Zervas NT, Klibanski A (abril de 1995). "Expresión génica del subtipo del receptor de somatostatina en adenomas hipofisarios". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 80 (4): 1386–92. doi :10.1210/jcem.80.4.7714115. PMID  7714115.
  28. ^ Zatelli MC, Ambrosio MR, Bondanelli M, Uberti EC (abril de 2007). "Control de la proliferación de células de adenoma hipofisario mediante análogos de la somatostatina, agonistas de la dopamina y nuevos compuestos quiméricos" (PDF) . Revista Europea de Endocrinología . 156 (Supl. 1): S29-35. doi : 10.1530/eje.1.02352 . PMID  17413185.
  29. ^ "El libro de texto virtual sobre células: biología celular". ibiblio.org . Consultado el 7 de noviembre de 2018 .
  30. ^ abc Møller LN, Stidsen CE, Hartmann B, Holst JJ (septiembre de 2003). "Receptores de somatostatina". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1616 (1): 1–84. doi : 10.1016/S0005-2736(03)00235-9 . PMID  14507421.
  31. ^ "Cromosoma 3". atlasgeneticsoncology.org . Consultado el 9 de noviembre de 2018 .
  32. ^ abcd "Receptores de somatostatina". Guía de farmacología de la IUPHAR/BPS .
  33. ^ Yamashita H, Okadome T, Franzén P, ten Dijke P, Heldin CH, Miyazono K (enero de 1995). "Una línea celular de tumor hipofisario de rata (GH3) expresa receptores de tipo I y tipo II y otras proteínas de unión a la superficie celular para el factor de crecimiento transformante beta". The Journal of Biological Chemistry . 270 (2): 770–4. doi : 10.1074/jbc.270.2.770 . PMID  7822309.
  34. ^ "Definición de ensayo". MedicineNet . Consultado el 9 de noviembre de 2018 .
  35. ^ "Prolactina". Usted y sus hormonas . Sociedad de Endocrinología . Consultado el 7 de noviembre de 2018 .
  36. ^ ab "Receptor de somatostatina SSTR2 2 [Homo sapiens (humano)]". NCBI .
  37. ^ abc Vanetti M, Ziólkowska B, Wang X, Horn G, Höllt V (noviembre de 1994). "Distribución de ARNm de dos isoformas del receptor de somatostatina 2 (mSSTR2A y mSSTR2B) en el cerebro de ratón". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 27 (1): 45–50. doi :10.1016/0169-328X(94)90182-1. PMID  7877453.
  38. ^ ab Schulz S, Schmidt H, Händel M, Schreff M, Höllt V (noviembre de 1998). "Distribución diferencial de isoformas del receptor de somatostatina 2 empalmadas alternativamente (sst2A y sst2B) en la médula espinal de ratas". Neuroscience Letters . 257 (1): 37–40. doi :10.1016/s0304-3940(98)00803-9. PMID  9857960. S2CID  36912019.
  39. ^ Patel YC, Greenwood M, Kent G, Panetta R, Srikant CB (abril de 1993). "Múltiples transcripciones genéticas del receptor de somatostatina SSTR2: distribución selectiva tisular y regulación del AMPc". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 192 (1): 288–94. doi :10.1006/bbrc.1993.1412. PMID  8386508.
  40. ^ Møller LN, Stidsen CE, Hartmann B, Holst JJ (septiembre de 2003). "Receptores de somatostatina". Biochimica et Biophysica Acta . 1616 (1): 1–84. doi : 10.1016/S0005-2736(03)00235-9 . PMID  14507421.
  41. ^ Cole SL, Schindler M (2000). "Caracterización de las variantes de empalme del receptor sst2 de somatostatina". Journal of Physiology, París . 94 (3–4): 217–37. doi :10.1016/S0928-4257(00)00207-2. PMID  11088000. S2CID  27216476.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .