Molecular Operating Environment (MOE) es una plataforma de software de descubrimiento de fármacos que integra visualización, modelado y simulaciones, así como desarrollo de metodología, en un solo paquete. Las aplicaciones científicas de MOE son utilizadas por biólogos, químicos medicinales y químicos computacionales en investigación farmacéutica, biotecnológica y académica. MOE se ejecuta en Windows, Linux, Unix y macOS. Las principales áreas de aplicación en MOE incluyen diseño basado en estructura, [1] diseño basado en fragmentos , [2] diseño basado en ligandos, descubrimiento de farmacóforos , aplicaciones de química medicinal, aplicaciones biológicas, biología estructural y bioinformática, modelado de proteínas y anticuerpos , modelado y simulaciones moleculares , cribado virtual, quimioinformática y QSAR . El lenguaje vectorial científico ( SVL ) es el lenguaje integrado de comandos, secuencias de comandos y desarrollo de aplicaciones de MOE.
El Molecular Operating Environment fue desarrollado por el Chemical Computing Group bajo la supervisión del presidente y director ejecutivo Paul Labute. [3] Fundada en 1994 [4] y con sede en Montreal, Quebec, Canadá, esta empresa privada se dedica al desarrollo de software computacional que desafiará, revolucionará y ayudará en la metodología científica. El Chemical Computing Group contiene un equipo de matemáticos, científicos e ingenieros de software que constantemente alteran y actualizan MOE para mejorar los campos de la química y biología teórica/computacional, el modelado molecular y el diseño molecular impulsado por computadora. [5] Los investigadores especializados en productos farmacéuticos (descubrimiento de fármacos), química computacional, biotecnología, bioinformática, quimioinformática, dinámica molecular, simulaciones y modelado son los principales clientes del Chemical Computing Group.
Como se mencionó anteriormente, MOE es un software versátil con aplicaciones principales en visualización molecular 3D; diseño de ligando-proteína basado en estructura; diseño de anticuerpos y productos biológicos, ingeniería de proteínas basada en estructura; visualización SAR y SPR ; diseño basado en ligando; modelado de proteínas, ADN / ARN ; cribado virtual ; cribado de farmacóforos 3D; descubrimiento basado en fragmentos; bioinformática estructural ; mecánica y dinámica molecular; modelado de péptidos ; biología estructural ; quimioinformática y QSAR. [5]
El modelado y la simulación molecular es un proceso que se utiliza a menudo en la química computacional, pero tiene una amplia aplicación para investigadores de diversos campos. Este enfoque teórico permite a los científicos estudiar en profundidad las propiedades de las moléculas y, mediante el uso de los datos, obtener información sobre cómo pueden comportarse estas moléculas en sistemas biológicos o químicos. [6] Esta información es vital para el diseño de nuevos materiales y productos químicos.
El acoplamiento molecular es un estudio computacional que se utiliza principalmente para analizar la afinidad de unión de un ligando y un receptor . A menudo, las proteínas se estudian utilizando esta técnica, porque los datos del acoplamiento molecular permiten a los científicos predecir si un ligando se unirá a una molécula específica y, de ser así, con qué fuerza. [7] El acoplamiento molecular se puede utilizar para predecir el modo de unión de ligandos ya conocidos y/o ligandos nuevos, y como un instrumento predictivo de la afinidad de unión. [8] La afinidad de unión se mide por el cambio de energía y cuanto más negativa sea la energía, más estable será el complejo y más fuerte se unirá el ligando al receptor. [9] Los datos del acoplamiento molecular se pueden utilizar para construir nuevos compuestos que sean más o menos eficientes en la unión a una molécula específica. El acoplamiento molecular se utiliza ampliamente en todo el descubrimiento de fármacos por estas razones. [10]
La preparación para los estudios de acoplamiento molecular puede implicar muchos pasos. Cuando se acoplan proteínas, estas se obtienen del Banco de Datos de Proteínas (PDB), que es un recurso en línea de acceso abierto que contiene la clasificación, estructura/plegamiento, organismo, longitud de secuencia, mutaciones, genoma, secuencia y otros datos relacionados con las proteínas. [11] La estructura de una proteína se puede determinar con precisión mediante un proceso conocido como cristalografía de rayos X. Este proceso implica un haz concentrado de rayos X que se dirige a un cristal. [12] Cuando los rayos X se proyectan a una estructura cristalina, el cristal difracta los rayos X en direcciones específicas. [13] Estas direcciones permiten a los científicos mapear y determinar la estructura detallada de las proteínas, que luego se registra y se carga en el PDB. [14]
El archivo de estructura de la proteína se descarga del PDB y se abre en un software de acoplamiento molecular. Hay muchos programas que pueden facilitar el acoplamiento molecular, como AutoDock, DOCK, FlexX, HYDRO, LIGPLOT, SPROUT, STALK, [15] y Molegro Virtual Docker. [16] Alternativamente, algunas estructuras de proteínas no se han determinado experimentalmente mediante el uso de cristalografía de rayos X y, por lo tanto, no se encuentran en el PDB. Para producir una molécula de proteína que se pueda usar para el acoplamiento, los científicos pueden usar la secuencia de aminoácidos de una proteína y un programa llamado UniProt para encontrar estructuras de proteínas en el PDB que tengan secuencias de aminoácidos similares. [17] La secuencia de aminoácidos de la proteína que se está construyendo se usa luego en combinación con la estructura de proteína encontrada en el PDB con el mayor porcentaje de similitud (proteína plantilla) para crear la proteína objetivo utilizada en el acoplamiento. Aunque este método no produce un modelo exacto de la proteína objetivo, permite a los científicos producir la estructura más cercana posible para llevar a cabo métodos computacionales y obtener una idea del comportamiento de una proteína. Después de construir las moléculas necesarias para el acoplamiento, se importan a un software de acoplamiento computacional como MOE. En este programa, se pueden visualizar las proteínas y se pueden aislar ciertas partes de la molécula para obtener datos más precisos para una región de interés. Una cavidad, o región donde se llevará a cabo el acoplamiento molecular, se establece alrededor del sitio de unión, que es la región en la proteína receptora a la que se une el ligando. Después de especificar la cavidad, se configuran los ajustes de acoplamiento molecular y se ejecuta el programa para determinar la energía de enlace del complejo.
Las simulaciones de dinámica molecular son un estudio computacional que predice el movimiento de cada átomo en una molécula a lo largo del tiempo. [18] La dinámica molecular puede evaluar el movimiento del agua, iones, moléculas pequeñas y macromoléculas, o incluso sistemas complejos, lo que es extremadamente útil para reproducir el comportamiento de entornos químicos y biológicos. [19] Este enfoque teórico permite a los científicos obtener más información sobre cómo las moléculas pueden comportarse entre sí, específicamente si una molécula saldrá o permanecerá en un bolsillo de unión. Si una molécula permanece en un bolsillo de unión, esto a menudo indica que la molécula crea un complejo estable con el receptor y es energéticamente favorable. [20] Por otro lado, si la molécula sale del bolsillo de unión, esto indica que el complejo no es estable. Esta información se utiliza luego para diseñar nuevos compuestos con características que pueden tener una mayor o menor afinidad por un receptor.
El descubrimiento de fármacos es un proceso que implica el uso de estudios computacionales, experimentales y clínicos para diseñar nuevas terapias. [21] Este proceso es largo y costoso, pero es el proceso más popular hasta la fecha en el desarrollo de tratamientos y medicamentos exitosos para una variedad de enfermedades. El uso creciente del descubrimiento de fármacos se puede atribuir a las nuevas tecnologías que permiten realizar estudios computacionales/teóricos. Los datos de los estudios computacionales/teóricos suelen ser la base y el razonamiento para el desarrollo de nuevos fármacos. [22] Sin datos teóricos prometedores, estos compuestos no pueden sintetizarse ni probarse durante los estudios experimentales. El modelado molecular, el acoplamiento molecular y las simulaciones MD son algunos de los muchos estudios computacionales que se llevan a cabo durante el descubrimiento de fármacos, lo que permite a los científicos estudiar a fondo la estructura y las propiedades de las moléculas orgánicas e inorgánicas. Al estudiar estas propiedades, los científicos pueden obtener información para predecir la afinidad de las moléculas en los sistemas biológicos y químicos con el fin de determinar cómo un tratamiento terapéutico puede reaccionar con diferentes tipos de sustancias químicas, receptores y otras condiciones que se encuentran en los seres humanos u otros animales. Por ejemplo, la dinámica molecular se utiliza a menudo en el descubrimiento de fármacos para identificar cavidades estructurales que son importantes para determinar la afinidad de unión. [19] Estos datos se compilan y analizan para determinar si ciertas terapias deben sintetizarse y probarse clínicamente, o si se requiere una mayor optimización para el diseño de nuevos medicamentos que sean más efectivos. [23]
La química computacional también se puede aplicar al desarrollo de pesticidas y herbicidas más seguros . Recientemente, el uso creciente de pesticidas y herbicidas ha generado mucha controversia debido a preocupaciones ambientales y de salud pública. Se descubrió que, aunque estos productos químicos están diseñados para matar plagas objetivo, sus efectos a menudo pueden dañar a otros organismos, incluidos los humanos. [24] Algunos tipos de pesticidas y herbicidas, como los organofosforados y los carbamatos, pueden afectar el sistema nervioso de los humanos, mientras que se descubrió que otros son cancerígenos , irritan la piel o los ojos e incluso afectan el sistema hormonal o endocrino. [25] Además, los neonicotinoides son otro tipo de pesticida que recientemente ganó popularidad debido a su eficacia para atacar a los pulgones y otras plagas que obstaculizan la producción agrícola. [26] Aunque no hay muchos problemas de salud humana asociados con los neonicotinoides (que es otra razón de su popularidad), el uso creciente de este pesticida se ha relacionado con el trastorno de colapso de colonias (CCD), o la rápida desaparición de las abejas adultas. [27] Debido a este patrón, la Unión Europea ha prohibido el uso al aire libre de tres pesticidas neonicotinoides en un intento de mitigar la CCD. [28] Claramente, existen múltiples problemas relacionados con el uso de estos pesticidas y herbicidas. Se está haciendo un llamado a la creación de pesticidas y herbicidas más seguros y eficientes con la ayuda de métodos computacionales/teóricos.
Los métodos de química y biología computacional/teórica están continuamente ampliando el horizonte. Recientemente, DeepMind , que es una empresa especializada en el desarrollo de inteligencia artificial (IA), creó un sistema de IA llamado AlphaFold . [29] AlphaFold es el sistema más avanzado hasta la fecha que puede predecir con precisión la estructura 3D de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos. [30] El problema del plegamiento de proteínas comenzó a surgir alrededor de la década de 1960 y, desde entonces, los científicos han luchado por determinar métodos para predecir con precisión la forma en que se plegará una proteína basándose únicamente en la secuencia de aminoácidos. [31] Sin embargo, con los recientes avances en tecnología, AlphaFold ha logrado un gran avance en este problema de larga data. Al utilizar una base de datos con más de 350.000 estructuras, AlphaFold puede determinar la forma de una proteína en unos pocos minutos con precisión atómica. [32] La capacidad de predecir la estructura de millones de proteínas desconocidas puede ayudar a combatir enfermedades, encontrar medicamentos más efectivos y desbloquear otras incógnitas que gobiernan la vida. Este avance tecnológico revolucionará la investigación futura y tendrá profundos efectos para la comunidad científica.
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