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Enfermedad coronaria tipo 1

La helicasa de cromodominio 1 que se une al ADN es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen CHD1 . [5] [6] [7] CHD1 es una proteína de remodelación de la cromatina que se conserva ampliamente en muchos organismos eucariotas, desde la levadura hasta los seres humanos. CHD1 recibe su nombre de tres de sus dominios proteicos: dos cromodominios en tándem , su dominio catalítico de ATPasa y su dominio de unión al ADN (Figura 1). [8] [9]

El remodelador CHD1 se une a los nucleosomas e induce cambios locales en el posicionamiento de los nucleosomas a través de la hidrólisis de ATP acoplada a la translocación del ADN a través de las proteínas histonas . [8] El dominio catalítico de CHD1, que está altamente conservado en todos los remodeladores de nucleosomas, es una estructura de dos lóbulos. [8] CHD1 se basa en el dominio de unión al ADN, que se une al ADN de una manera no específica de la secuencia, para ayudar a regular el espaciado. [10]

CHD1 es miembro de una gran familia de remodeladores de nucleosomas CHD, aunque la levadura solo tiene una proteína CHD, llamada Chd1. [11] Los humanos y los ratones, por el contrario, tienen diez proteínas CHD que son homólogas a CHD1, pero cada una tiene sus propias funciones características. [11] [12]

Estructura

CHD1 contiene dos cromodominios N-terminales en tándem , un dominio relacionado con SNF2, un dominio C de helicasa, un enlazador helicoidal SANT CDH1/2 y una región C-terminal desordenada. [13]

Figura 1. Esquema de la proteína Chd1, con cromodominios en tándem (violeta), dominio catalítico de ATPasa (naranja) y dominio de unión al ADN (rosa) unidos al nucleosoma (ADN en azul, histonas en verde).

Se ha resuelto la estructura de Chd1 unido al nucleosoma (Figura 2). [9]

Figura 2. Estructura crio-EM de Chd1 unido al nucleosoma, incluidos los cromodominios (violeta), el dominio ATPasa (naranja) y el dominio de unión al ADN (rosa), con octámero de histonas (verde) y ADN (azul). PDB: 5O9G.

Función

CHD1 es esencial para la pluripotencia de las células madre embrionarias en ratones al mantener un estado de cromatina eucromática abierta. [14] Chd1 ayuda a mantener los límites entre las modificaciones de histonas H3K4me3 y H3K36me3 . [15] También se ha demostrado que CHD1 es importante para dictar el panorama transcripcional al promover la diferenciación de osteoblastos o diferenciar células óseas. [16] Estudios tanto en levaduras como en humanos han encontrado que Chd1 se recluta a sitios de daño del ADN, donde promueve la apertura de la cromatina y el reclutamiento de factores de reparación del ADN, facilitando así la reparación del ADN por recombinación homóloga. [17] [18]

Interacciones

La CHD1 tiene varias interacciones genéticas con numerosos factores implicados en el mantenimiento y la transcripción de la cromatina. En particular, los cromodominios de la CHD1 humana son capaces de unirse a la modificación de histona H3 lisina 4 trimetil (H3K4me3). [19] Se cree que la CHD1 humana se une preferentemente a esta modificación de histona, que se encuentra principalmente en las regiones 5' de los genes, como un mecanismo de reclutamiento a esos loci genómicos. Sin embargo, en levaduras se ha demostrado que Chd1 interactúa con Rtf1 , un factor de elongación de la transcripción y miembro del complejo Paf1 (Paf1C). [20] La información estructural ha demostrado que los cromodominios de Chd1 en levaduras no se unen a H3K4me3. [11]

Se ha demostrado que CHD1 interactúa con el correpresor del receptor nuclear 1. [ 21]

Importancia clínica

El CHD1 está implicado de forma más notable en el desarrollo del cáncer de próstata. En aproximadamente el 10% de todos los cánceres de próstata, el CHD1 está mutado o eliminado. [22] [23] En las células de cáncer de próstata, el CHD1 también tiene una relación esencial con otro factor desencadenante del cáncer, el locus PTEN . En estudios de datos de pacientes con cáncer de próstata, cuando el PTEN está mutado, el CHD1 adquiere un papel esencial y nunca se elimina. [22] Por lo tanto, el mal funcionamiento del CHD1 es evidente en la mayoría de los cánceres de próstata. Además, la mutación del CHD1 por sí sola es suficiente en algunos modelos de ratones para inducir la tumorogénesis de próstata. [24]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000153922 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000023852 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Delmas V, Stokes DG, Perry RP (marzo de 1993). "Una proteína de unión al ADN de mamíferos que contiene un cromodominio y un dominio de helicasa similar a SNF2/SWI2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (6): 2414–8. Bibcode :1993PNAS...90.2414D. doi : 10.1073/pnas.90.6.2414 . PMC 46097 . PMID  8460153. 
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