El síndrome de Halperin-Birk (HLBKS) es un trastorno del desarrollo neurológico autosómico recesivo poco frecuente causado por una mutación nula en el gen SEC31A . Los signos y síntomas incluyen retraso del crecimiento intrauterino, retraso marcado del desarrollo, cuadriplejia espástica con contracturas profundas, dismorfia y atrofia del nervio óptico sin fijación ocular. La resonancia magnética cerebral demostró microcefalia y agenesia del cuerpo calloso . [1]
El síndrome fue descrito por primera vez en 2019 por el Dr. Daniel Halperin y el Prof. Ohad Birk en el Laboratorio Morris Kahn de Genética Humana, de la Universidad Ben Gurion del Néguev . [ cita requerida ]
Fuente: [1]
El síndrome de Halperin-Birk describe un trastorno autosómico recesivo grave del desarrollo neurológico causado por una mutación de pérdida de función en SEC31A , un componente del complejo de proteína de cubierta II ( COP-II ). SEC31A (variante de transcripción 1; NM_ 001318120), también conocida como KIAA0905 y proteína A relacionada con SEC31 (SEC31L1), codifica la proteína de transporte SEC31A, una proteína de 1220 aminoácidos que está altamente conservada a través de la evolución. Contiene múltiples repeticiones WD cerca del extremo N y una región rica en prolina conservada en su extremo C. [2] SEC31A es un componente del complejo proteico COPII , responsable de la gemación de vesículas del retículo endoplasmático (RE). Se ha demostrado que se expresa en gran medida en la notocorda , el techo óptico , la vesícula ótica , el cleitro y la aleta durante la embriogénesis . [3] Su importancia para el desarrollo neuronal y craneofacial se ha demostrado principalmente a través de su eficiente acoplamiento con SEC13 y la interfaz SEC23-SEC31A. La falta de reclutamiento de SEC31A da como resultado graves defectos de secreción de procolágeno y un RE agrandado, en consonancia con la secreción aberrante de proteínas. [ cita requerida ]
El complejo COP-II comprende cinco proteínas altamente conservadas, entre ellas SEC31A , que crean pequeñas vesículas de membrana que se originan en el RE. [4] [5] La gemación de estas vesículas es esencial en la vía de tráfico celular, a través de la cual las proteínas de carga luminal y de membrana se transportan desde su sitio de síntesis a otros compartimentos celulares. [6] Esta maquinaria se ensambla jerárquicamente, impulsada por el reclutamiento inicial y la activación de la pequeña GTPasa SAR1 , que existe en una forma citoplasmática soluble cuando está en su estado unido a GDP . [7] SAR1 es promovida por SEC12, un GEF unido a la membrana que cataliza el intercambio de GDP / GTP . [8] Una vez anclado firmemente en la membrana del RE, el SAR1 activo unido a GTP recluta el heterodímero SEC23-SEC24 para formar el complejo interno de "pre-gemación", capaz de enganchar la carga a través de interacciones entre SEC24 y múltiples motivos de exportación del RE. [9] [10] Finalmente, el heterotetrámero SEC13 –SEC31A se recluta para promover la polimerización de la capa, la curvatura de la membrana y, finalmente, la fisión de la membrana. [11] [12] Con el complemento completo del complejo COP-II, la membrana extruida se separa de la membrana del RE para formar una vesícula intacta. [13]
La mayoría de las subunidades del complejo COP-II de mamíferos tienen uno o más parálogos con funciones parcialmente redundantes, ya que la pérdida de copias seleccionadas a menudo resulta en una enfermedad genética. [14] El repertorio de mamíferos consta de dos parálogos SAR1, SAR1A y SAR1B ; dos parálogos SEC23, SEC23A y SEC23B ; cuatro parálogos SEC24, SEC24A , SEC24B , SEC24C y SEC24D ; un solo parálogo SEC13 y dos parálogos SEC31: SEC31A, que comprende parte del heterotetrámero SEC13/SEC31, y SEC31B. El repertorio de parálogos COP-II disponibles en mamíferos podría contribuir a una amplia variedad de recubrimientos COP-II, facilitando así el transporte selectivo de carga de una manera específica de tejido. El empalme alternativo podría contribuir aún más a la diversidad de selección de vesículas y carga de COP-II. [15]
La inhibición del gen SEC31A mediada por CRISPR/Cas9 en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y provocó que las células no se expandieran para generar clones viables. Además, la inhibición del gen en las células HEK293 aumentó la susceptibilidad al estrés del RE en comparación con los controles. Estos resultados sugieren que es probable que la respuesta mejorada al estrés del RE sea parte del mecanismo molecular de la enfermedad humana. [1]
No existe una prueba específica para diagnosticar HLBKS aparte de la secuenciación del exoma/genoma. [1]
Actualmente, no existen terapias genéticas dirigidas específicamente a la causa subyacente del HLBKS. Sin embargo, tras la identificación del síndrome, se puede ofrecer un diagnóstico genético preimplantacional (DGP) cuando uno o ambos progenitores genéticos son portadores de una mutación en este gen. [1]
Los experimentos in vivo con C. elegans han demostrado que los mutantes deficientes en SEC31A son embriónicamente letales debido a varios defectos de desarrollo. [16] Halperin et al. (2019) descubrieron que la pérdida completa de Sec31a en Drosophila era embriónicamente letal y estaba asociada con defectos en el desarrollo de los ojos y el cerebro, en consonancia con un neurodesarrollo anormal. [1]