El fosfato de undecaprenilo (UP), también conocido como lípido-P, bactoprenol [1] y C55-P., [2] es una molécula con la función principal de transportar polisacáridos a través de la membrana celular, contribuyendo en gran medida a la estructura general de la pared celular en bacterias Gram-positivas . En algunas situaciones, el UP también se puede utilizar para transportar otros polisacáridos de la pared celular, pero el UP es el transportador lipídico designado para el peptidoglicano. Durante el proceso de transporte del peptidoglicano a través de la membrana celular, la N -acetilglucosamina y el ácido N -acetilmurámico se unen al UP en el lado citoplasmático de la membrana antes de ser transportados a través de ella. [3] El UP funciona en un ciclo de fosforilación y desfosforilación a medida que el transportador lipídico se utiliza, se recicla y reacciona con el fosfato de undecaprenilo. Este tipo de síntesis se conoce como síntesis de novo , en la que se crea una molécula compleja a partir de moléculas más simples en lugar de un reciclaje completo de toda la estructura. [3]
La síntesis de UP difiere entre bacterias Gram-negativas y Gram-positivas. En las bacterias Gram-positivas, el undecaprenol se encuentra en grandes cantidades, que luego se fosforila en UP. Sin embargo, en el caso de las bacterias Gram-negativas, todavía no hay ninguna indicación de que contengan undecaprenol. En lugar de que se fosforile un undecaprenol, parece que las bacterias Gram-negativas experimentan una desfosforilación del difosfato de undecaprenilo que es catalizada tanto por un ácido fosfatídico tipo 2 , homólogo de la fosfatasa, como por un homólogo de BacA. [4]
El fosfato de undecaprenilo también es conocido por ser el "transportador universal de lípidos de glicano". Cuando se inhibe el UP, se interrumpe la síntesis de peptidoglicano y podría provocar la lisis celular . Además, el UP está involucrado en el metabolismo de muchos procesos celulares que potencialmente pueden ser atacados por antibióticos. Además, es común que las bacterias utilicen el UP para translocar glicano ; sin embargo, ciertas bacterias no utilizan el fosfato de undecaprenilo como translocador de glicano. [3]
La UP participa en el transporte de subunidades de peptidoglicano desde la cara citoplasmática de la membrana celular hasta la superficie periplásmica o extracelular. [2]
En el proceso, UP (también llamado lípido-P) forma complejos con el pentapéptido de ácido N -acetilmurámico UDP (pentapéptido UDP-NAM) para formar el lípido I, desplazando al UMP. A partir de ahí, el lípido I forma complejos con la N -acetilglucosamina (NAG) para formar el lípido II. El lípido II luego es volteado a través de la membrana por una flipasa hacia el folíolo externo de la membrana celular. [5] [6] La subunidad pentapeptídica NAG-NAM se agrega luego a la cadena de peptidoglicano en crecimiento, dejando atrás el undecaprenil difosfato . El fosfato adicional en el undecaprenil difosfato es escindido por una pirofosfatasa y UP luego se recicla a la cara citoplasmática de la membrana celular. [2]
El UP también actúa como transportador de lípidos para el componente de antígeno O del lipopolisacárido. Se supone que los azúcares se ensamblan en subunidades de antígeno O directamente en UP en la superficie citoplasmática de la membrana celular. Luego, la subunidad de antígeno O de UP se voltea hacia el otro lado de la membrana, donde subunidades de antígeno O de UP similares interactúan y agregan las subunidades de antígeno O en cadenas de subunidades repetidas, dejando atrás el difosfato de undecaprenilo. Nuevamente, el fosfato de undecaprenilo es reciclado por una pirofosfatasa y volcado nuevamente a la cara citoplasmática. [7]
El UP es un transportador valioso para el equipo de la pared celular. Dicho esto, los componentes necesarios para el funcionamiento adecuado del UP pueden verse inhibidos, lo que restringe la ayuda a la síntesis de la pared celular. Como resultado, la estructura de la bacteria se ve comprometida y se pierde su capacidad para combatir la lisis. [2] A mayor escala, esto es útil para combatir o prevenir infecciones bacterianas.
La bacitracina es un ejemplo de uno de estos antibióticos. Es una crema tópica genérica que se utiliza para "cortaduras, raspaduras y quemaduras" y que posee "propiedades bacteriostáticas y bactericidas". [8] El proceso se lleva a cabo mediante la inhibición de la enzima utilizada para renovar el UP (la undecaprenil fosfatasa unida a la membrana que hidroliza el undecaprenil difosfato a UP). Este proceso de renovación es crucial para mantener el flujo de lípidos I y II a través de la membrana y, sin él, se detiene el proceso de síntesis de la pared celular. [2]
El clomifeno , un medicamento utilizado para tratar la infertilidad en las mujeres, es otro inhibidor de la UP descubierto en la última década. Tiene un proceso similar de alteración de la pared celular al de la bacitracina, lo que da como resultado la lisis de las células. [9] [10]
Si bien la bacitracina y el clomifeno no son los únicos inhibidores existentes, hay dos en la lista en evolución que han demostrado experimentalmente que inhiben la pirofosfatasa.