La trabectedina , vendida bajo la marca Yondelis , es un medicamento de quimioterapia antitumoral para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos avanzado y el cáncer de ovario . [3] [4]
Las reacciones adversas más comunes incluyen náuseas, fatiga, vómitos, estreñimiento, disminución del apetito, diarrea, edema periférico, disnea y dolor de cabeza. [3] [4]
Se comercializa a través de Pharma Mar SA y Johnson and Johnson. Está aprobado para su uso en la Unión Europea, Rusia, Corea del Sur y Estados Unidos. La Comisión Europea y la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) han concedido a la trabectedina el estatus de medicamento huérfano para los sarcomas de tejidos blandos y el cáncer de ovario .
Durante los años 1950 y 1960, el Instituto Nacional del Cáncer llevó a cabo un amplio programa de selección de material vegetal y de organismos marinos. Como parte de ese programa, en 1969 se descubrió que el extracto de la ascidia Ecteinascidia turbinata tenía actividad anticancerígena. [5] La separación y caracterización de las moléculas activas tuvieron que esperar muchos años hasta que se desarrollaran técnicas lo suficientemente sensibles, y la estructura de una de ellas, la ecteinascidina 743, fue determinada por KL Rinehart en la Universidad de Illinois en 1984. [6] Rinehart había recolectado sus ascidias buceando en los arrecifes de las Indias Occidentales. [7] Se ha determinado que la vía biosintética responsable de la producción del fármaco proviene de Candidatus Endoecteinascidia frumentensis, un simbionte microbiano del tunicado. [8] La empresa española PharmaMar obtuvo la licencia del compuesto de la Universidad de Illinois antes de 1994 [ cita requerida ] e intentó cultivar la ascidia con un éxito limitado. [7] Los rendimientos de la ascidia son extremadamente bajos, ya que se necesitan alrededor de 1.000 kilogramos de animales para aislar 1 gramo de trabectedina, y se creía que se necesitaban alrededor de 5 gramos para un ensayo clínico [9] por lo que Rinehart le pidió al químico de Harvard EJ Corey que buscara un método sintético de preparación. Su grupo desarrolló dicho método y lo publicó en 1996. [10] A esto le siguió más tarde un método más simple y manejable que fue patentado por Harvard y posteriormente licenciado a PharmaMar. [7] El suministro actual [ ¿cuándo? ] se basa en un proceso semisintético desarrollado por PharmaMar a partir de safracina B, una sustancia química obtenida por fermentación de la bacteria Pseudomonas fluorescens . [11] PharmaMar firmó un acuerdo con Johnson & Johnson para comercializar el compuesto fuera de Europa. [ cita requerida ]
La trabectedina se probó por primera vez en humanos en 1996. [ cita requerida ]
En 2007, la Comisión Europea autorizó la comercialización de trabectedina, bajo el nombre comercial Yondelis, "para el tratamiento de pacientes con sarcoma avanzado de tejidos blandos, tras el fracaso de las antraciclinas y la ifosfamida , o que no son aptos para recibir estos agentes". [12] [4] El comité evaluador de la Agencia Europea de Medicamentos, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), observó que la trabectedina no había sido evaluada en un ensayo controlado aleatorio adecuadamente diseñado y analizado frente a los mejores cuidados actuales, y que los datos de eficacia clínica se basaban principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma . Sin embargo, el estudio fundamental mostró una diferencia significativa entre dos regímenes de tratamiento diferentes con trabectedina y, debido a la rareza de la enfermedad, el CHMP consideró que la autorización de comercialización podría concederse en circunstancias excepcionales. [13] Como parte de la aprobación, PharmaMar acordó realizar un ensayo adicional para identificar si alguna translocación cromosómica específica podría usarse para predecir la respuesta a la trabectedina. [14]
La trabectedina también está aprobada en Corea del Sur [15] y Rusia. [ cita requerida ]
En 2015 (después de un estudio de fase III que comparaba la trabectedina con la dacarbazina [16] ), la FDA de los EE. UU. aprobó la trabectedina (Yondelis) para el tratamiento del liposarcoma y el leiomiosarcoma que no se pueden extirpar o que han hecho metástasis. Los pacientes deben haber recibido quimioterapia previa con una antraciclina. [17]
En 2008, se anunció la presentación de un expediente de registro a la Agencia Europea de Medicamentos y a la FDA para Yondelis cuando se administra en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil, Caelyx) para el tratamiento de mujeres con cáncer de ovario recidivante . En 2011, Johnson & Johnson retiró voluntariamente la presentación en los Estados Unidos tras una solicitud de la FDA para que se realizara un estudio de fase III adicional en apoyo de la presentación. [18]
La trabectedina también se encuentra [¿ cuándo? ] en ensayos de fase II para cánceres de próstata, mama y pediátricos. [19]
La trabectedina se compone de tres grupos tetrahidroisoquinolino , ocho anillos que incluyen un anillo heterocíclico de 10 miembros que contiene un residuo de cisteína y siete centros quirales. [20] [21]
La biosíntesis de trabectedina en la bacteria simbiótica tunicada Candidatus Endoecteinascidia frumentensis comienza con la carga de un ácido graso en el dominio de la acil-ligasa del módulo EtuA3. Luego se cargan una cisteína y una glicina como aminoácidos NRPS canónicos. Un residuo de tirosina es modificado por las enzimas EtuH, EtuM1 y EtuM2 para agregar un hidroxilo en la posición meta del fenol y agregar dos grupos metilo en el para-hidroxilo y la posición de carbono meta. Esta tirosina modificada reacciona con el sustrato original a través de una reacción de Pictet-Spengler , donde el grupo amina se convierte en una imina por desprotonación, luego ataca al aldehído libre para formar un carbocatión que es extinguido por electrones del anillo de metil-fenol. Esto se hace en el dominio T de EtuA2. Esta reacción se realiza una segunda vez para producir un dímero de residuos de tirosina modificados que se han ciclado aún más mediante la reacción de Pictet-Spengler, lo que produce una fracción de anillo bicíclico. Las enzimas EtuO y EtuF3 continúan modificando postraduccionalmente la molécula, agregando varios grupos funcionales y creando un puente de sulfuro entre el residuo de cisteína original y el carbono beta de la primera tirosina para formar ET-583, ET-597, ET-596 y ET-594 que se han aislado previamente. [8] Se agrega una tercera tirosina O -metilada y se cicla mediante la reacción de Pictet-Spengler para producir el producto final. [ 8 ]
La síntesis total de EJ Corey [10] utilizó esta biosíntesis propuesta para guiar su estrategia sintética. La síntesis utiliza reacciones como la reacción de Mannich , la reacción de Pictet-Spengler , la transposición de Curtius y la hidrogenación enantioselectiva catalizada por difosfina basada en rodio quiral . Un proceso sintético separado también involucró la reacción de Ugi para ayudar en la formación del núcleo pentacíclico. Esta reacción no tenía precedentes en el uso de una reacción multicomponente de un solo recipiente en la síntesis de una molécula tan compleja.
Recientemente, [ ¿ cuándo? ] se ha demostrado que la trabectedina bloquea la unión del factor de transcripción oncogénico FUS-CHOP al ADN y revierte el programa transcripcional en el liposarcoma mixoide . Al revertir el programa genético creado por este factor de transcripción, la trabectedina promueve la diferenciación y revierte el fenotipo oncogénico en estas células. [22]
Aparte de la interferencia transcripcional, el mecanismo de acción de la trabectedina es complejo y no se comprende completamente. Se sabe que el compuesto se une y alquila el ADN en la posición N2 de la guanina. Se sabe a partir de trabajos in vitro que esta unión se produce en el surco menor, abarca aproximadamente de tres a cinco pares de bases y es más eficiente con secuencias CGG. Otras secuencias de unión favorables son TGG, AGC o GGC. Una vez unido, este aducto covalente reversible dobla el ADN hacia el surco mayor, interfiere directamente con la transcripción activada, envenena el complejo de reparación por escisión de nucleótidos acoplado a la transcripción , promueve la degradación de la ARN polimerasa II y genera roturas de doble cadena del ADN. [22]
En 2024, investigadores de la ETH de Zúrich y de la UNIST determinaron que la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción abortada de los aductos de trabectedina y ADN forma roturas monocatenarias persistentes (SSB) a medida que los aductos bloquean la segunda de las dos incisiones secuenciales de NER . Los investigadores mapearon los grupos 3'-hidroxilo de las SSB que se originan a partir de la primera incisión de NER en las lesiones de trabectedina, registrando TC-NER a escala de todo el genoma, lo que dio como resultado un ensayo de perfil de TC-NER TRABI-Seq. [23]
En septiembre de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó que el uso de trabectedina en el tratamiento del cáncer de ovario se mantuviera sin cambios. [24]
