La familia de proteínas ErbB contiene cuatro receptores de tirosina quinasas , estructuralmente relacionados con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), su primer miembro descubierto. En los seres humanos, la familia incluye Her1 (EGFR, ErbB1 ), Her2 ( ErbB2 ), Her3 ( ErbB3 ) y Her4 ( ErbB4 ). El símbolo del gen, ErbB, se deriva del nombre de un oncogén viral al que estos receptores son homólogos: oncogén viral de leucemia eritroblástica. La señalización insuficiente de ErbB en humanos se asocia con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas , como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer , [1] mientras que la señalización excesiva de ErbB se asocia con el desarrollo de una amplia variedad de tipos de tumores sólidos . [2]
La señalización de la familia de proteínas ErbB es importante para el desarrollo. Por ejemplo, los ratones knock out ErbB-2 y ErbB-4 mueren a mitad de la gestación, lo que conduce a una función cardíaca deficiente asociada con una falta de trabeculación ventricular miocárdica y muestran un desarrollo anormal del sistema nervioso periférico. [3] En los ratones mutantes del receptor ErbB-3, tienen defectos menos graves en el corazón y, por lo tanto, pueden sobrevivir más tiempo durante la embriogénesis. [3] La falta de maduración de las células de Schwann conduce a la degeneración de las neuronas motoras y sensoriales. [3] La señalización excesiva de ErbB está asociada con el desarrollo de una amplia variedad de tipos de tumores sólidos. ErbB-1 y ErbB-2 se encuentran en muchos cánceres humanos , y su señalización excesiva puede ser factores críticos en el desarrollo y la malignidad de estos tumores . [2]
La familia de proteínas ErbB consta de 4 miembros
Los v-ErbB son homólogos al EGFR, pero carecen de secuencias dentro del ectodominio de unión al ligando.
Los cuatro miembros de la familia de receptores ErbB son casi iguales en la estructura, ya que tienen una sola cadena de glicoproteínas modulares. [4] Esta estructura está formada por una región extracelular o ectodominio o región de unión al ligando que contiene aproximadamente 620 aminoácidos , una única región transmembrana que contiene aproximadamente 23 residuos y un dominio de tirosina quinasa citoplasmático intracelular que contiene hasta aproximadamente 540 residuos. [4] [5] [6] La región extracelular de cada miembro de la familia está formada por 4 subdominios, L1, CR1, L2 y CR2, donde "L" significa un dominio de repetición rico en leucina y "CR" una región rica en cisteína , y estos dominios CR contienen módulos disulfuro en su estructura como 8 módulos disulfuro en el dominio CR1, mientras que 7 módulos en el dominio CR2. [4] Estos subdominios se muestran en azul (L1), verde (CR1), amarillo (L2) y rojo (CR2) en la figura siguiente. Estos subdominios también se denominan dominios I-IV, respectivamente. [5] [7] [8] La región intracelular/citoplasmática del receptor ErbB consta principalmente de tres subdominios: una yuxtamembrana con aproximadamente 40 residuos, un dominio quinasa que contiene aproximadamente 260 residuos y un dominio C-terminal de 220-350 residuos de aminoácidos que se activan a través de la fosforilación de sus residuos de tirosina que median las interacciones de otras proteínas ErbB y moléculas de señalización descendentes. [4] [9]
La siguiente figura muestra la estructura tridimensional de las proteínas de la familia ErbB, utilizando los archivos pdb 1NQL (ErbB-1), 1S78 (ErbB-2), 1M6B (ErbB-3) y 2AHX (ErbB-4): [10] [11] [12] [13]
Los cuatro miembros de la familia de proteínas ErbB son capaces de formar homodímeros , heterodímeros y posiblemente oligómeros de orden superior tras la activación por un subconjunto de ligandos de factores de crecimiento potenciales . [14] Hay 11 factores de crecimiento que activan los receptores ErbB.
La capacidad ('+') o incapacidad ('-') de cada factor de crecimiento para activar cada uno de los receptores ErbB se muestra en la siguiente tabla: [15]
La dimerización ocurre después de que el ligando se une al dominio extracelular de los monómeros ErbB y la interacción monómero-monómero establece la activación del bucle de activación en un dominio quinasa, que activa el proceso adicional de transfosforilación de las tirosina quinasas específicas en el dominio quinasa de la parte intracelular de ErbB. [16] [5] [17] Es un proceso complejo debido a la especificidad del dominio y la naturaleza de los miembros de la familia ErbB. [18] En particular, ErbB1 y ErbB4 son los dos más estudiados e intactos entre la familia de proteínas ErbB, que forman tirosina quinasas intracelulares funcionales. [16] ErbB2 no tiene un ligando de unión conocido y la ausencia de un dominio quinasa activo en ErbB3 hace que este dúo sea preferible para formar heterodímeros y compartir los dominios activos de cada uno para activar la transfosforilación de las tirosina quinasas. [16] [17] [19] [20] Las moléculas de tirosina específicas principalmente trans o autofosforiladas están en el sitio Y992, Y1045, Y1068, Y1148, Y1173 en la región de la cola del monómero ErbB. [6] Para la activación del dominio quinasa en el dímero ErbB, se requiere un dímero de dominio quinasa asimétrico de los dos monómeros con la interfaz asimétrica intacta (lóbulo NC) en el sitio de los monómeros adyacentes. [6] La activación del dominio quinasa de tirosina conduce a la activación de toda la gama de vías de señalización descendentes como PLCγ, ERK 1/2, p38 MAPK , PI3-K/Akt y más con la célula. [17] [18]
Cuando no están unidas a un ligando, las regiones extracelulares de ErbB1, ErbB3 y ErbB4 se encuentran en una conformación anclada en la que un brazo de dimerización de 10 aminoácidos de longitud es incapaz de mediar las interacciones monómero-monómero. Por el contrario, en ErbB-1 unido a ligando y ErbB-2 no ligado, el brazo de dimerización se libera y queda expuesto en la superficie del receptor, lo que hace posible las interacciones monómero-monómero y la dimerización. [21] La consecuencia de la dimerización del ectodominio es el posicionamiento de dos dominios citoplasmáticos de modo que la transfosforilación de aminoácidos específicos de tirosina , serina y treonina puede ocurrir dentro del dominio citoplasmático de cada ErbB. Se han identificado al menos 10 tirosinas, 7 serinas y 2 treoninas específicas dentro del dominio citoplasmático de ErbB-1, que pueden fosforilarse y en algunos casos desfosforilarse (por ejemplo, Tyr 992) tras la dimerización del receptor. [22] [23] [24] Aunque existe una serie de sitios de fosforilación potenciales, tras la dimerización solo uno o mucho más raramente dos de estos sitios se fosforilan en un momento dado. [22]
Los residuos de tirosina fosforilados actúan como sitios de unión para activadores de señales intracelulares como Ras. La vía Ras-Raf-MAPK es una ruta de señalización importante para la familia ErbB, al igual que la vía PI3-K/AKT , las cuales conducen a una mayor proliferación celular e inhibición de la apoptosis. [25]
Las mutaciones genéticas de Ras son poco frecuentes en el cáncer de mama, pero Ras puede activarse patológicamente en el cáncer de mama por la sobreexpresión de los receptores ErbB. [26] La activación de las tirosina quinasas del receptor genera una cascada de señalización donde las proteínas GTPasa Ras se activan a un estado unido a GTP. [26] La vía RAS puede acoplarse con la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno o con una serie de otros posibles efectores. [26]
La vía PI3K/Akt está desregulada en muchos tumores humanos debido a mutaciones que alteran las proteínas de la vía. [27] En relación con los tumores de mama, se han detectado mutaciones activadoras somáticas en Akt y la subunidad p110α de PI3K en el 3-5% y el 20-25% de los tumores de mama primarios, respectivamente. [27] Muchos tumores de mama también tienen niveles más bajos de PTEN, que es una fosfatasa lipídica que desfosforila el fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato, revirtiendo así la acción de PI3K. [27]
Se ha descubierto que el EGFR se sobreexpresa en muchos cánceres, como los gliomas y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas. [28] Se utilizan fármacos como panitumumab , cetuximab , gefitinib , erlotinib , afatinib y lapatinib [29] para inhibirlo. El cetuximab es un mAb quimérico de inmunoglobulina G1 humana: murina que se une al EGFR con alta afinidad y promueve la internalización del EGFR. [28] Recientemente se ha demostrado que la resistencia adquirida al cetuximab y al gefitinib puede estar relacionada con la hiperactividad de ErbB-3. [30] Esto está relacionado con una sobreexpresión adquirida de c-MET , que fosforila a ErbB-3, que a su vez activa la vía AKT . [31] El panitumumab es un mAb humano con alta afinidad por el EGFR que bloquea la unión del ligando para inducir la internalización del EGFR. [28] La eficacia del panitumumab se ha probado en una variedad de pacientes con cáncer avanzado, incluidos carcinomas renales y cáncer colorrectal metastásico en ensayos clínicos. [28]
La sobreexpresión de ErbB2 puede ocurrir en el carcinoma de mama, ovario, vejiga, pulmón de células no pequeñas, así como en varios otros tipos de tumores. [28] Trastuzumab o Herceptin inhiben las cascadas de señales descendentes al unirse selectivamente al dominio extracelular de los receptores ErbB-2 para inhibirlo. [28] Esto conduce a una disminución de la proliferación de células tumorales. [28] Trastuzumab se dirige a las células tumorales y causa apoptosis a través del sistema inmunológico al promover la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. [28] Dos tercios de las mujeres responden a trastuzumab. [32] Aunque herceptin funciona bien en la mayoría de los casos de cáncer de mama, aún no se ha dilucidado por qué algunos cánceres de mama HER2-positivos no responden bien. La investigación sugiere que una proporción baja de prueba FISH en cánceres de mama con receptor de estrógeno positivo tiene menos probabilidades de responder a este medicamento. [33] La expresión de ErbB también se ha relacionado con el desarrollo del carcinoma de células escamosas cutáneo (cSCC), donde se ha encontrado una sobreexpresión de estos receptores en tumores de cSCC. Según un estudio realizado por Cañueto et al. (2017), la sobreexpresión de ErbB en tumores se relacionó con la progresión de los ganglios linfáticos y la progresión de la etapa de metástasis en cSCC. [34]
