El etonitazeno , también conocido como EA-4941 o CS-4640 , [2] es un opioide de bencimidazol , reportado por primera vez en 1957, [3] que se ha demostrado que tiene aproximadamente entre 1000 y 1500 veces la potencia de la morfina en animales. [4] [ se necesita una mejor fuente ]
Debido a que se caracteriza por un fuerte potencial de dependencia y una tendencia a producir una depresión respiratoria profunda , no se utiliza en humanos. Sin embargo, es útil en modelos animales para estudios de adicción , particularmente aquellos que requieren que los animales beban o ingieran el agente, porque no es tan amargo como las sales de opiáceos como el sulfato de morfina . [ cita necesaria ]
El etonitaceno y sus bencimidazoles , agonistas opioides relacionados , fueron descubiertos a finales de la década de 1950, [5] [6] [7] [8] [9] [10] por un equipo de investigadores suizos que trabajaban en la empresa farmacéutica CIBA (ahora Novartis ). Uno de los primeros compuestos investigados por el equipo suizo fue el 1-(β-dietilaminoetil)-2-bencilbencimidazol, que poseía el 10% de la actividad analgésica de la morfina cuando se probó en bioensayos con roedores. Este hallazgo animó al grupo a comenzar un estudio sistemático exhaustivo de los 2-bencilbencimidazoles y a establecer la relación estructura-actividad de esta nueva familia de analgésicos. Se desarrollaron dos métodos sintéticos generales para la preparación de estos compuestos.
El primer método implicó la condensación de o-fenilendiamina con para-etoxifenilacetonitrilo para formar un 2-bencilbencimidazol. Luego se alquila el bencimidazol con el 1-cloro-2-dialquilaminoetano deseado, formando el producto final. Este procedimiento particular fue muy útil para la preparación de bencimidazoles que carecían de sustituyentes en los anillos de benceno. A continuación se muestra un diagrama de este método. [11]
La síntesis más versátil [6] desarrollada por el equipo suizo implicó primero la alquilación de 2,4-dinitroclorobenceno con 1-amino-2-dietilaminoetano para formar N-(β-Dietilaminoetil)-2,4-dinitroanilina [también conocida como: N'- (2,4-Dinitrofenil)-N,N-dietil-etano-1,2-diamina]. A continuación , el sustituyente 2-nitro del compuesto de 2,4-dinitroanilina se reduce selectivamente a la amina primaria correspondiente utilizando sulfuro de amonio como agente reductor . El sulfuro de amonio se puede formar in situ mediante la adición de hidróxido de amonio acuoso concentrado seguido de la saturación de la solución con gas sulfuro de hidrógeno . El intermedio formado por la reducción selectiva del sustituyente 2-nitro, 2-(β-Dietilaminoetilamino)-5- nitroanilina , luego se hace reaccionar con la sal clorhidrato del éter iminoetílico del 4- etoxifenilacetonitrilo (también conocido como cianuro de p-etoxibencilo). ). El iminoéter, clorhidrato de éster etílico del ácido 2-(4-etoxifenil)-acetimídico , se prepara disolviendo el cianuro de bencilo 4-sustituido en una mezcla de etanol anhidro y cloroformo y luego saturando esta solución con gas cloruro de hidrógeno seco . La reacción entre la 2-(β-dialquilaminoalquilamina)-5-nitroanilina y la sal HCl del iminoetil éter da como resultado la formación de etonitaceno. Este procedimiento es particularmente útil en la preparación de 4-, 5-, 6- y 7-nitrobencimidazoles. Al variar la elección del iminoéter del ácido fenilacético sustituido se obtienen compuestos con una diversidad de sustituyentes en el anillo de benceno en la posición 2. A continuación se muestra un diagrama de esta síntesis particular tal como se aplica a la preparación de etonitazeno. [5]
FI Carroll y MC Coleman desarrollaron una síntesis de etonitaceno particularmente novedosa y de alto rendimiento a mediados de la década de 1970 [12]. A los autores se les encargó la preparación de grandes cantidades de etonitaceno, pero encontraron que la síntesis convencional era inadecuada. El problema con la síntesis convencional era la labilidad del reactivo imino éter, éster etílico del ácido 2-(4-etoxifenil)-acetimídico (preparado haciendo reaccionar 4-etoxifenilacetonitrilo con HCl etanólico). El iminoéter requería el uso de condiciones de reacción anhidras y era inconveniente prepararlo en grandes cantidades. Esto llevó a los autores a experimentar con el uso de un reactivo de acoplamiento, EEDQ (N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina), para promover la condensación de 2-(2-dietilaminoetilamino)-5-nitroanilina con Ácido 4-etoxifenilacético. Los autores descubrieron que cuando esta condensación se realizó en presencia de 2 o más equivalentes molares de EEDQ (agregados en porciones en 3 pasos) en THF a 50 °C durante 192 horas (8 días), se obtuvo un rendimiento casi cuantitativo (100%) de Se obtuvo etonitaceno. Además de la impresionante mejora en el rendimiento con respecto al procedimiento convencional, el procedimiento de elaboración se simplificó enormemente ya que la quinolina , el dióxido de carbono y el etanol fueron los únicos subproductos formados. A continuación se muestra un diagrama de este procedimiento.
Una publicación de 2011 [13] [J. Org. Chem., 2011, 76(23), 9577-9583] de un equipo de Corea del Sur describió una nueva síntesis en un solo recipiente para 2-bencilbencimidazoles sustituidos y no sustituidos que se puede adaptar fácilmente a la preparación de etonitaceno. La síntesis de tres componentes del precursor directo del etonitaceno, 2-(4-etoxibencil)-5-nitro-1H-benzoimidazol, consiste en una 2-bromo- o 2-yodo-5-nitro-fenilamina (1,0 equivalente molar), una Benzaldehído 4-sustituido (1,2 equiv.) y azida sódica (2 equiv.). La 2-Halo-5-nitrofenilamina requiere un grupo bromo o yodo para una actividad óptima. Las 2-clorofenilaminas no reaccionan en absoluto. Además de estos tres componentes, la reacción se optimizó en presencia de 0,05 equivalentes molares (5% molar) de un catalizador, cloruro de cobre (I), y 5% molar de ligando, TMEDA ( tetrametiletilendiamina ). Después de calentar estos componentes a 120 °C durante 12 horas en DMSO , se formó el precursor directo de etonitaceno, 2-(4-etoxibencil)-5-nitro-1H-benzoimidazol, con un rendimiento aproximado del 80-90 %. Luego se alquiló el nitrógeno de la amina secundaria de 2-(4-etoxibencil)-5-nitro-1H-benzoimidazol con (2-cloroetil)dietilamina para formar etonitaceno. [11] A continuación se muestra un diagrama de esta síntesis.
Se conocen varios análogos, siendo el único otro compuesto conocido que surgió de la investigación original de la década de 1950 el clonitazeno , que es mucho más débil que el etonitazene (alrededor de 3 veces la morfina). Más recientemente, desde finales de 2018, han comenzado a aparecer una serie de análogos de diseño en los mercados ilícitos de todo el mundo, siendo los compuestos más destacados el metonitaceno , el isotonitaceno y el etazeno , aunque han seguido apareciendo otros. [14] [15]
De estos análogos, sólo el etonitaceno y el clonitaceno figuran explícitamente en las convenciones de la ONU y, por lo tanto, están controlados en todo el mundo. El resto sólo sería ilegal en países como EE.UU., Australia y Nueva Zelanda que tienen leyes equivalentes a la Ley Federal Análoga . En los Estados Unidos, el etonitaceno es una sustancia narcótica controlada de Lista I con un DEA ACSCN de 9624 y una cuota de fabricación de 25 gramos ( 7 ⁄ 8 oz) a partir de 2022.
La producción y venta ilícitas de etonitaceno han sido limitadas. Identificada en el mercado ilegal de drogas de Moscú en 1998, se fumaba principalmente en cigarrillos con cordones. [16] Un químico de Morton Thiokol sintetizó el compuesto para su propio uso. [17] La droga fue producida en Rusia en 1996 y vendida como 'Chinese Dwarf'. La droga provocó un número no confirmado de muertes debido a su potencia incierta. [18] Parece tener una curva dosis-respuesta pronunciada y una farmacocinética impredecible, especialmente cuando se inyecta, de manera similar a otros opioides potentes como la dextromoramida , lo que puede hacer que el etonitazeno sea especialmente peligroso en comparación con opioides de potencia similar, como como fentanilo . [19]