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Drosha

Estructura cristalina de Drosha y DGCR8, que forman el núcleo del complejo del microprocesador.

Drosha es una enzima ribonucleasa III de clase 2 [5] que en los humanos está codificada por el gen DROSHA (anteriormente RNASEN ) . [6] [7] [8] Es la nucleasa primaria que ejecuta el paso de iniciación del procesamiento de miRNA en el núcleo. Trabaja en estrecha colaboración con DGCR8 y en correlación con Dicer . Se ha encontrado que es importante en el conocimiento clínico para el pronóstico del cáncer. [9] y la replicación del VIH-1. [10]

Historia

La Drosha humana fue clonada en el año 2000, cuando se la identificó como una ribonucleasa nuclear de dsRNA involucrada en el procesamiento de los precursores del ARN ribosómico . [11] Las otras dos enzimas humanas que participan en el procesamiento y la actividad del miRNA son las proteínas Dicer y Argonaute . Recientemente, se ha descubierto que proteínas como la Drosha son importantes en el pronóstico del cáncer [9] y en la replicación del VIH-1. [10]

Función

Los miembros de la superfamilia de endorribonucleasas específicas de ARN de doble cadena (ds) de la ribonucleasa III participan en diversas vías de maduración y descomposición del ARN en células eucariotas y procariotas . [12] La ARNasa III Drosha es la nucleasa central que ejecuta el paso de iniciación del procesamiento de microARN (miARN) en el núcleo . [8] [11]

Los microARN así generados son moléculas de ARN cortas que regulan una amplia variedad de otros genes al interactuar con el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) para inducir la escisión del ARN mensajero complementario (ARNm) como parte de la vía de interferencia del ARN . Las moléculas de microARN se sintetizan como transcripciones primarias de ARN largas conocidas como pri-miARN , que son escindidas por Drosha para producir una estructura característica de tallo-bucle de aproximadamente 70 pares de bases de longitud, conocida como pre-miARN. [11] Los pre-miARN, cuando se asocian con EXP5, se estabilizan debido a la eliminación de la tapa 5' y la cola poli(A) 3'. [13] </ref> Drosha existe como parte de un complejo proteico llamado complejo Microprocessor , que también contiene la proteína de unión a ARN bicatenario DGCR8 (llamada Pasha en D. melanogaster y C. elegans ). [14] DGCR8 es esencial para la actividad de Drosha y es capaz de unirse a fragmentos monocatenarios del pri-miRNA que son necesarios para el procesamiento adecuado. [15] El complejo Drosha también contiene varios factores auxiliares como EWSR1 , FUS, hnRNPs , p68 y p72. [16]

Tanto Drosha como DGCR8 se localizan en el núcleo celular , donde ocurre el procesamiento de pri-miRNA a pre-miRNA. Estas dos proteínas controlan homeostáticamente la biogénesis de miRNA mediante un ciclo de retroalimentación automática. [16] Drosha genera un saliente 3' de 2 nt en el núcleo reconocido por Dicer en el citoplasma, que acopla los eventos de procesamiento ascendente y descendente. Luego, la ARNasa Dicer procesa el pre-miRNA en miRNA maduros en el citoplasma celular . [11] [16] También existe una isoforma de Drosha que no contiene una señal de localización nuclear, lo que da como resultado la generación de c-Drosha. [17] [18] Se ha demostrado que esta variante se localiza en el citoplasma celular en lugar del núcleo, pero los efectos en el procesamiento de pri-miRNA aún no están claros.

Tanto Drosha como Dicer también participan en la respuesta al daño del ADN . [19]

Se ha descubierto que ciertos miRNA se desvían de las vías de biogénesis convencionales y no necesariamente requieren Drosha o Dicer , lo que se debe a que no requieren el procesamiento de pri-miRNA a pre-miRNA. [16] Los miRNA independientes de Drosha derivan de mirtrons , que son genes que codifican miRNA en sus intrones y hacen uso del empalme para evitar la escisión de Drosha. Los simtrons son similares a mirtron, independientes del empalme y requieren escisión mediada por Drosha, aunque no requieren la mayoría de las proteínas en la vía canónica, como DGCR8 o Dicer . [10]

Importancia clínica

Drosha y otras enzimas de procesamiento de miRNA pueden ser importantes en el pronóstico del cáncer. [9] Tanto Drosha como Dicer pueden funcionar como reguladores maestros del procesamiento de miRNA y se ha observado que están regulados a la baja en algunos tipos de cáncer de mama . [20] Los patrones de empalme alternativo de Drosha en The Cancer Genome Atlas también han indicado que c-drosha parece estar enriquecido en varios tipos de cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de esófago . [18] Sin embargo, la naturaleza exacta de la asociación entre el procesamiento de microRNA y la tumorigénesis no está clara, [21] pero su función puede examinarse eficazmente mediante la eliminación de siRNA en función de una validación independiente. [22]

Drosha y otras enzimas procesadoras de miRNA también pueden ser importantes en la replicación del VIH-1. Los miRNA contribuyen a la defensa antiviral innata. Esto se puede demostrar por la inhibición de dos proteínas procesadoras de miRNA importantes, Drosha y Dicer, que conduce a una mejora significativa de la replicación viral en PBMC de pacientes infectados con VIH-1. Por lo tanto, Drosha, junto con Dicer, parece tener un papel en el control de la replicación del VIH-1. [10]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000113360 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022191 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Filippov V, Solovyev V , Filippova M, Gill SS (marzo de 2000). "Un nuevo tipo de proteínas de la familia de la ARNasa III en eucariotas". Gene . 245 (1): 213–221. doi :10.1016/s0378-1119(99)00571-5. PMID  10713462.
  6. ^ Filippov V, Solovyev V, Filippova M, Gill SS (marzo de 2000). "Un nuevo tipo de proteínas de la familia de la ARNasa III en eucariotas". Gene . 245 (1): 213–221. doi :10.1016/S0378-1119(99)00571-5. PMID  10713462.
  7. ^ Wu H, Xu H, Miraglia LJ, Crooke ST (noviembre de 2000). "La ARNasa III humana es una proteína de 160 kDa implicada en el procesamiento del ARN preribosómico". The Journal of Biological Chemistry . 275 (47): 36957–36965. doi : 10.1074/jbc.M005494200 . PMID  10948199.
  8. ^ ab "Entrez Gene: RNASEN ribonucleasa III, nuclear".
  9. ^ abc Slack FJ, Weidhaas JB (diciembre de 2008). "MicroARN en el pronóstico del cáncer". The New England Journal of Medicine . 359 (25): 2720–2722. doi :10.1056/NEJMe0808667. PMC 10035200 . PMID  19092157. 
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Lectura adicional

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