Una curva de respuesta de fase ( PRC ) ilustra el cambio transitorio ( respuesta de fase ) en el período del ciclo de una oscilación inducida por una perturbación en función de la fase en la que se recibe. Las PRC se utilizan en varios campos; ejemplos de oscilaciones biológicas son los latidos del corazón, los ritmos circadianos y el disparo regular y repetitivo observado en algunas neuronas en ausencia de ruido. [1] [ se necesita una mejor fuente ]
En los seres humanos y los animales, existe un sistema regulador que rige la relación de fases del reloj circadiano interno de un organismo con una periodicidad regular en el entorno externo (normalmente regida por el día solar). En la mayoría de los organismos, se desea una relación de fases estable, aunque en algunos casos la fase deseada variará según la estación, especialmente entre los mamíferos con hábitos de apareamiento estacionales.
En la investigación del ritmo circadiano , un PRC ilustra la relación entre el tiempo de administración de un cronobiótico (en relación con el reloj circadiano interno) y la magnitud del efecto del tratamiento en la fase circadiana. Específicamente, un PRC es un gráfico que muestra, por convención, el tiempo del día endógeno del sujeto a lo largo del eje x y la cantidad de cambio de fase (en horas) a lo largo del eje y . Cada curva tiene un pico y un valle en cada ciclo de 24 horas. El tiempo circadiano relativo se representa gráficamente en función de la magnitud del cambio de fase. El tratamiento suele especificarse de forma estricta como una intensidad y un color establecidos y la duración de la exposición a la luz de la retina y la piel, o una dosis y una formulación establecidas de melatonina.
Estas curvas se consultan a menudo en el ámbito terapéutico. Normalmente, los diversos ritmos fisiológicos del cuerpo estarán sincronizados dentro de un organismo individual (humano o animal), generalmente con respecto a un reloj biológico maestro. De particular importancia es el ciclo sueño-vigilia. Varios trastornos del sueño y estresores externos (como el jet lag ) pueden interferir con esto. Los humanos con trastorno sueño-vigilia no de 24 horas a menudo experimentan una incapacidad para mantener un reloj interno constante. Los cronotipos extremos generalmente mantienen un reloj constante, pero descubren que su reloj natural no se alinea con las expectativas de su entorno social. Las curvas PRC proporcionan un punto de partida para la intervención terapéutica. Los dos tratamientos comunes utilizados para cambiar el horario del sueño son la terapia de luz , dirigida a los ojos, y la administración de la hormona melatonina , generalmente tomada por vía oral. Cualquiera o ambos se pueden usar diariamente. El ajuste de fase generalmente es acumulativo con administraciones diarias consecutivas y, al menos parcialmente, aditivo con administraciones concurrentes de distintos tratamientos. Si la alteración subyacente es de naturaleza estable, generalmente se requiere una intervención diaria continua. En caso de jet lag, la intervención sirve principalmente para acelerar la alineación natural y cesa una vez que se logra la alineación deseada.
Tenga en cuenta que las curvas de respuesta de fase del entorno experimental suelen ser agregados de la población de prueba, que puede haber una variación leve o significativa dentro de la población de prueba, que las personas con trastornos del sueño a menudo responden de manera atípica y que la formulación del cronobiótico puede ser específica del entorno experimental y no estar generalmente disponible en la práctica clínica (por ejemplo, para la melatonina, una formulación de liberación sostenida puede diferir en su tasa de liberación en comparación con otra); además, si bien la magnitud depende de la dosis, [2] no todos los gráficos de PRC cubren un rango de dosis. Los debates a continuación se limitan a las PRC para la luz y la melatonina en humanos.
La exposición de los ojos a la luz, que comienza aproximadamente dos horas antes de la hora habitual de acostarse, retrasa la fase circadiana, lo que provoca que el despertar y el sueño se retrasen. El efecto retardador se hace más fuerte a medida que avanza la noche; también depende de la longitud de onda y de la iluminancia ("brillo") de la luz. El efecto es pequeño si la iluminación interior es tenue (< 3 Lux).
Unas cinco horas después de la hora habitual de acostarse, coincidiendo con el punto más bajo de la temperatura corporal (el punto más bajo de la temperatura corporal central durante el sueño), la PRC alcanza su pico máximo y el efecto cambia abruptamente de retraso de fase a avance de fase. Inmediatamente después de este pico, la exposición a la luz tiene su mayor efecto de avance de fase, lo que provoca un despertar y un inicio del sueño más tempranos. Una vez más, la iluminación afecta en gran medida los resultados; la luz interior puede ser inferior a 500 lux, mientras que la fototerapia utiliza hasta 10.000 lux. El efecto disminuye hasta unas dos horas después de la hora de despertarse espontáneamente, cuando llega aproximadamente a cero.
Durante el período comprendido entre dos horas después de la hora habitual de despertarse y dos horas antes de la hora habitual de acostarse, la exposición a la luz tiene poco o ningún efecto sobre la fase circadiana (los efectos leves generalmente se anulan entre sí).
Otra imagen de la PRC para la luz se encuentra aquí (Figura 1). Dentro de esa imagen, el texto explicativo es
La fototerapia, que normalmente se realiza con una caja de luz que produce 10.000 lux a una distancia prescrita, se puede utilizar por la noche para retrasar el sueño de una persona o por la mañana para adelantarlo. Dado que la mayoría de las personas consideran indeseable perder el sueño para obtener exposición a una luz brillante y que es muy difícil estimar exactamente cuándo se producirá el mayor efecto (el pico de PRC) en una persona, el tratamiento suele aplicarse a diario justo antes de acostarse (para lograr un retraso de fase) o justo después de despertarse espontáneamente (para lograr un avance de fase).
Además de su uso en el ajuste de los ritmos circadianos, la terapia de luz se utiliza como tratamiento para varios trastornos afectivos, incluido el trastorno afectivo estacional (TAE). [4]
En 2002, investigadores de la Universidad Brown dirigidos por David Berson anunciaron el descubrimiento de células especiales en el ojo humano , las ipRGC ( células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles ), [5] que muchos investigadores ahora creen que controlan el efecto de arrastre de luz de la curva de respuesta de fase. En el ojo humano, las ipRGC tienen la mayor respuesta a la luz en el rango de 460 a 480 nm (azul). En un experimento, 400 lux de luz azul produjeron los mismos efectos que 10 000 lux de luz blanca de una fuente fluorescente. [6] Una teoría de oponencia espectral, en la que la adición de otros colores espectrales hace que la luz azul sea menos efectiva para la fototransducción circadiana, fue apoyada por una investigación publicada en 2005. [7]
La curva de respuesta de fase de la melatonina está desfasada aproximadamente doce horas con respecto a la curva de respuesta de fase de la luz. [8] A la hora de despertarse espontáneamente, la melatonina exógena (administrada externamente) tiene un ligero efecto de retraso de fase. La cantidad de retraso de fase aumenta hasta aproximadamente ocho horas después de la hora de despertarse, cuando el efecto oscila abruptamente de un fuerte retraso de fase a un fuerte avance de fase. El efecto de avance de fase disminuye a medida que avanza el día hasta llegar a cero cerca de la hora de acostarse. Desde la hora de acostarse habitual hasta la hora de despertarse, la melatonina exógena no tiene efecto sobre la fase circadiana. [9] [10]
El cuerpo humano produce su propia melatonina ( endógena ) aproximadamente dos horas antes de acostarse, siempre que la iluminación sea tenue. Esto se conoce como inicio de la melatonina en condiciones de poca luz , DLMO. [11] Esto estimula la porción de avance de fase de la PRC y ayuda a mantener el cuerpo en un horario regular de sueño-vigilia. También ayuda a preparar el cuerpo para el sueño.
La administración de melatonina en cualquier momento puede tener un leve efecto hipnótico (inductor del sueño). El efecto esperado sobre el momento de la fase de sueño, si lo hay, se predice mediante el PRC.
En un estudio de 2006, Victoria L. Revell et al. demostraron que una combinación de luz brillante por la mañana y melatonina por la tarde, ambas programadas para avanzar de fase según los respectivos PRC, produce un cambio de avance de fase mayor que la luz brillante sola, por un total de hasta 2 horas y media . Todos los tiempos son aproximados y varían de un individuo a otro. En particular, no hay una forma conveniente de determinar con precisión los tiempos de los picos y cruces por cero de estas curvas en un individuo. La administración de luz o melatonina cerca del momento en el que se espera que el efecto cambie de sentido abruptamente puede, si el tiempo de cambio no se conoce con precisión, producir un efecto opuesto al deseado. [12]
En un estudio de 2019, Shawn D. Youngstedt et al. demostraron que en los humanos "el ejercicio provoca efectos de cambio de fase circadiano, pero se necesita información adicional. [...] Se establecieron curvas de respuesta de fase significativas para el inicio y la acrofase de aMT6 (derivado de la melatonina) con grandes retrasos de fase de 7:00 p. m. a 10:00 p. m. y grandes avances de fase tanto a las 7:00 a. m. como de 1:00 p. m. a 4:00 p. m." [13]
El primer uso publicado del término "curva de respuesta de fase" fue en 1960 por Patricia DeCoursey. Los ritmos de actividad "diarios" de sus ardillas voladoras , mantenidas en oscuridad constante, respondían a pulsos de exposición a la luz. La respuesta variaba según la hora del día (es decir, el "día" subjetivo de los animales) en que se administraba luz. Cuando DeCoursey trazó todos sus datos que relacionaban la cantidad y la dirección (avance o retraso) del cambio de fase en una única curva, creó la PRC. Desde entonces ha sido una herramienta estándar en el estudio de los ritmos biológicos. [14]
El análisis de la curva de respuesta de fase se puede utilizar para comprender las propiedades intrínsecas y el comportamiento oscilatorio de las neuronas de activación regular . [15] Las PRC neuronales se pueden clasificar como puramente positivas (PRC tipo I) o con partes negativas (PRC tipo II). Es importante destacar que el tipo de PRC exhibido por una neurona es indicativo de su función de entrada-salida (excitabilidad) así como del comportamiento de sincronización: las redes de neuronas PRC tipo II pueden sincronizar su actividad a través de conexiones excitatorias mutuas, pero las de PRC tipo I no pueden. [16]
La estimación experimental de la PRC en neuronas vivas con descargas regulares implica medir los cambios en el intervalo entre descargas en respuesta a una pequeña perturbación, como un pulso transitorio de corriente. Cabe destacar que la PRC de una neurona no es fija, sino que puede cambiar cuando se modifica la frecuencia de descarga [17] o el estado neuromodulador de la neurona [18] .
El PRC es] la herramienta metodológica más importante en el estudio de todos
los ritmos biológicos
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