La división entre las Iglesias ortodoxas orientales y la Iglesia católica se remonta a los años posteriores al Concilio de Calcedonia (451), cuya enseñanza cristológica los ortodoxos orientales no aceptaron. Se hicieron intentos de reconciliarse con algunas de las Iglesias ortodoxas orientales en el Concilio de Florencia (1438-1445), pero ninguno de ellos proporcionó una solución duradera. Sin embargo, las relaciones comenzaron a mejorar dramáticamente después del Concilio Vaticano Segundo de la Iglesia Católica (1962-1965). Hubo varios intercambios importantes de visitas entre Papas y líderes de las Iglesias Ortodoxas Orientales, y conversaciones teológicas semioficiales patrocinadas por la Fundación Pro Oriente en Viena. Este proceso de reconciliación condujo al establecimiento de un diálogo oficial entre las Iglesias católica y ortodoxa oriental en 2003.
En 2003 se creó y reunió en Roma un comité conjunto para preparar el establecimiento de un diálogo internacional entre la Iglesia católica y las Iglesias ortodoxas orientales . En esta reunión se anunció que los copresidentes de la nueva Comisión mixta internacional para el diálogo teológico entre la Iglesia católica y las Iglesias ortodoxas orientales serían el metropolitano Bishoy de Damiette , el secretario general del Santo Sínodo de la Iglesia copta ortodoxa y el cardenal Walter Kasper , Presidente del Pontificio Consejo para la Promoción de la Unidad de los Cristianos . El Comité Preparatorio también estableció reglas para la participación en el diálogo, un plan de trabajo y procedimientos, así como un cronograma para el trabajo de la Comisión Conjunta. En total participan en el diálogo siete Iglesias ortodoxas orientales. Éstas son la Iglesia copta ortodoxa , la Iglesia ortodoxa siríaca , el Católico armenio de Etchmiadzin , el Católico armenio de Cilicia , la Iglesia ortodoxa etíope , la Iglesia ortodoxa de Eritrea y la Iglesia ortodoxa siria de Malankara . En 2010, el cardenal Kurt Koch sucedió al cardenal Walter Kasper como copresidente católico del diálogo.
La primera reunión plenaria de la Comisión Mixta tuvo lugar en El Cairo en enero de 2004 y desde entonces se ha reunido anualmente. En enero de 2009, en su sexta reunión, la Comisión finalizó su primera declaración acordada, titulada "Naturaleza, Constitución y Misión de la Iglesia". Trata algunos temas fundamentales en eclesiología como la relación entre la Trinidad y la Iglesia, los atributos de la Iglesia, los obispos en la sucesión apostólica, la sinodalidad y los primados en la Iglesia y la misión de la Iglesia. El texto también describe una serie de áreas que necesitan más estudio y serán consideradas en una etapa futura del diálogo.
En su séptima reunión, celebrada en enero de 2010, la comisión se centró en las formas en que se expresaba la plena comunión que existió entre las iglesias católica y ortodoxa oriental hasta mediados del siglo V. Este estudio continuó en la octava reunión de la comisión, que tuvo lugar en Roma en enero de 2011, y en la novena reunión en Addis Abeba, Etiopía, en enero de 2012. En la reunión de Addis Abeba se estableció un subcomité con la tarea de preparar un proyecto de texto común sobre este tema. El subcomité se reunió en Roma en septiembre de 2012 y elaboró un borrador preliminar de texto para su consideración en la décima reunión, celebrada en Roma en enero de 2013. En la reunión de 2013 se examinó el borrador y se presentaron nuevos documentos sobre la veneración común de los santos como signo de plena comunión entre las iglesias. La undécima reunión tuvo lugar del 28 de enero al 1 de febrero de 2014, en Pampakuda, estado de Kerala, India, y fue organizada por la Iglesia Ortodoxa Siria de Malankara. Se presentaron ponencias sobre el desarrollo de las oraciones eucarísticas y las peregrinaciones como signos de plena comunión en los primeros siglos, y se trabajó más en la declaración acordada propuesta. Los resultados de esos estudios se incorporaron al borrador del texto que se consideró nuevamente en la duodécima reunión, que tuvo lugar en Roma del 25 al 30 de enero de 2015. Después de que se realizaron una serie de modificaciones adicionales, el documento fue aprobado para su publicación. Su título completo es "El ejercicio de la comunión en la vida de la Iglesia primitiva y sus implicaciones para nuestra búsqueda de la comunión hoy".
En la reunión de Roma de enero de 2015 y nuevamente en El Cairo en febrero de 2016 se presentaron ponencias sobre los Sacramentos de Iniciación . La Comisión se reunió en Roma para su Decimocuarta Reunión del 23 al 27 de enero de 2017. El tema principal de esa reunión fue la Eucaristía . La Decimoquinta Reunión tuvo lugar en Etchmiadzin, Armenia, del 29 de enero al 4 de febrero de 2018, y fue organizada por el Católico de Todos los Armenios. Se presentaron ponencias sobre los sacramentos del Orden Sagrado , Penitencia (reconciliación) y Unción de los enfermos . El decimosexto encuentro tuvo lugar en Roma del 27 de enero al 2 de febrero de 2019 y estuvo dedicado a un estudio del sacramento del matrimonio . Debido a la muerte del metropolitano Bishoy en octubre anterior, los miembros ortodoxos orientales eligieron al obispo Kyrillos de la Iglesia copta ortodoxa como nuevo copresidente ortodoxo oriental. La decimoséptima reunión tuvo lugar a finales de enero de 2020 en Atchaneh, Líbano, y fue organizada por la Iglesia Ortodoxa Siria. Se centró en la naturaleza y el número de los sacramentos y puso en marcha la redacción de una eventual declaración acordada sobre los sacramentos. La decimoctava reunión tendrá lugar en Roma a finales de enero de 2021.