La clorotoxina es un péptido de 36 aminoácidos que se encuentra en el veneno del escorpión acechador de la muerte ( Leiurus quinquestriatus ) y que bloquea los canales de cloruro de pequeña conductancia . [2] El hecho de que la clorotoxina se una preferentemente a las células de glioma ha permitido el desarrollo de métodos para el tratamiento y diagnóstico de varios tipos de cáncer. [3]
La clorotoxina se puede purificar a partir de leiurus crudo, que pertenece a la superfamilia de proteínas de la toxina del escorpión . [4]
La clorotoxina es una toxina pequeña y a un pH de 7 tiene una carga altamente positiva. Es un péptido que consta de 36 aminoácidos , con 8 cisteínas que forman 4 enlaces disulfuro . [5] La clorotoxina tiene una homología de secuencia considerable con la clase de pequeñas insecticidas . [4] [6]
La clorotoxina es el primer ligando peptídico de alta afinidad para los canales de Cl − que se ha descrito y que bloquea los canales de cloruro de pequeña conductancia. Cada canal de cloruro puede cerrarse con una sola molécula de ligando. [2] [4]
Utilizando una clorotoxina recombinante se demostró que la clorotoxina interactúa de manera específica y selectiva con las isoformas de MMP-2 que están específicamente reguladas positivamente en gliomas y cánceres relacionados, pero que normalmente no se expresan en el cerebro. [3]
La clorotoxina inmoviliza a la presa envenenada. La duración de la parálisis depende de la cantidad de clorotoxina inyectada. En los cangrejos de río, la clorotoxina a 1,23-2,23 μg/g de peso corporal produjo una pérdida del control motor que comenzó unos 20 segundos después de la inyección y progresó hasta una parálisis rígida de las patas de pinza y de marcha que se completó unos cuarenta segundos después. En un plazo de ±90 s desde la inyección, la musculatura de la cola quedó inmovilizada. No se observó recuperación durante 6 horas, momento en el que los cangrejos de río fueron destruidos. A 0,5 μg/g, la clorotoxina indujo la misma parálisis progresiva con un inicio más lento. La recuperación de los cangrejos de río se observó después de 2 horas. La inyección en insectos produjo resultados similares a los observados en los cangrejos de río. [4]
El hecho de que la clorotoxina se una preferentemente a las células de glioma en comparación con las células no neoplásicas o el cerebro normal ha permitido el desarrollo de nuevos métodos para el tratamiento y diagnóstico de varios tipos de cáncer. [7]
La clorotoxina tiene la capacidad de interactuar con los canales de cloruro en las proteínas de membrana de las células de glioma , lo que impide los flujos de cloruro transmembrana , pero esta interacción no se produce en las neuronas y las células gliales normales, lo que sugiere un posible tratamiento para el cáncer. [8]
Un estudio demostró el efecto antiinvasivo de la clorotoxina sobre las células de glioma mediado por su interacción con la MMP-2, lo que permite la penetración de células normales y tumorales a través de barreras tisulares. La clorotoxina ejerce un doble efecto sobre la MMP-2: inhibe la actividad enzimática de la MMP-2 y provoca una reducción en la expresión superficial de la MMP-2. Este resultado implica el uso de la clorotoxina como un fármaco altamente efectivo con potencial terapéutico para enfermedades que involucran la actividad de la MMP-2. [3]
El TM-601, que es la versión sintética de la clorotoxina, se encuentra en fase II de ensayos clínicos. El yodo-131-TM-601 se utiliza para tratar gliomas malignos. El TM-601 también es un candidato para atacar gliomas porque atraviesa las barreras hematoencefálica y tisular y se une a las células tumorales cerebrales malignas sin afectar el tejido sano. [9]
Se están realizando ensayos de fase II sobre el uso de clorotoxina para imágenes y radioterapia en gliomas. [10]
Los investigadores del Seattle Children's Hospital Research Institute y del Fred Hutchinson Cancer Research Center utilizaron la clorotoxina:Cy5.5 (CTX:Cy5.5), que es un bioconjugado de clorotoxina y un colorante fluorescente llamado Cy5.5 , para distinguir las células cancerosas de las células normales circundantes. [11] Esto podría permitir a los cirujanos eliminar células cancerosas sin dañar el tejido sano circundante. CTX:Cy5.5 es una molécula fluorescente que emite fotones en el espectro infrarrojo cercano y, por lo tanto, se puede visualizar en el quirófano con la ayuda de gafas infrarrojas. Los estudios en modelos de ratón han demostrado que CTX:Cy5.5 puede identificar tumores con tan solo 2000 células cancerosas, lo que lo hace 500 veces más sensible que la resonancia magnética. Los animales tratados no mostraron déficits neurológicos o conductuales, y los estudios post mortem no revelaron evidencia de neuropatía. [12] En 2015, comenzaron los ensayos clínicos para esta "pintura tumoral". [13]
En el episodio " Both Sides Now " del drama médico House , House sugiere usar una toxina derivada del escorpión para pintar el páncreas y verlo bajo luz infrarroja para buscar tumores demasiado pequeños para detectarlos mediante resonancia magnética . [14]