En inmunología , la deleción clonal es el proceso de eliminar los linfocitos T y B del repertorio del sistema inmunológico . [1] [2] El proceso de deleción clonal ayuda a prevenir el reconocimiento y la destrucción de las propias células huésped, lo que lo convierte en un tipo de selección negativa . En última instancia, la deleción clonal juega un papel en la tolerancia central . [3] La deleción clonal puede ayudar a proteger a los individuos contra la autoinmunidad , que es cuando un organismo produce una respuesta inmune en sus propias células. Es uno de los muchos métodos utilizados por el cuerpo en la tolerancia inmunológica .
La tolerancia central y la deleción clonal no recibieron mucha atención en los primeros años de la inmunología. [2] [4] Frank Macfarlane Burnet fue el primero en sugerir la idea de la deleción clonal. Un par de hallazgos clave ayudaron a Burnet en este descubrimiento. En 1936, Erich Traub demostró que cuando un ratón en desarrollo en el útero se infecta con un virus, una vez que nace no provocará ninguna respuesta de anticuerpos a ese mismo virus. Mientras que un ratón que se desarrolla normalmente sin introducción viral durante el desarrollo, desarrollará una respuesta inmune al mismo virus cuando se infecte después del nacimiento. [5] [6] Luego, en 1945, Ray David Owens observó que los gemelos de ganado no idénticos eran incapaces de rechazar sangre el uno del otro cuando el ganado tenía diferentes tipos de sangre. [4] [5] La combinación de la evidencia de Traub y las observaciones de Owens ayudaron a Burnet y su socio, Frank Fenner , a proponer que los marcadores "propios" para las células huésped se determinaban en un estado embrionario. [5] En 1959, Burnet formuló la hipótesis de la selección clonal. [2] [5] En parte de esta hipótesis, Burnet afirmó que un linfocito autorreactivo sería eliminado antes de la maduración para evitar una mayor proliferación. [2] [7] Burnet y otros ganarían el Premio Nobel en 1960 por sus contribuciones a la tolerancia inmunológica. [4] Ahora bien, la deleción clonal ha sido un tema ampliamente debatido en inmunología y trasplantes durante las últimas décadas. [5]
Hay millones de linfocitos B y T dentro del sistema inmunológico. A medida que un linfocito T o B se desarrolla, puede reorganizar su genoma para expresar un antígeno único que reconocerá un epítopo específico en un patógeno . [8] [9] Existe una gran diversidad de epítopos reconocidos y, como resultado, es posible que algunos linfocitos B y T se desarrollen con la capacidad de reconocerse a sí mismos. [10] Para evitar que esto suceda, a cada linfocito T y B que se genera se le presenta un antígeno propio. [2] [7] Si el receptor de antígeno presente en el linfocito interactúa con alta afinidad con el antígeno propio, entonces ese linfocito se clasifica como "autorreactivo". Estos linfocitos "autorreactivos" luego se someterán al proceso de eliminación clonal. Esto se logra a través de la apoptosis de la célula respetada, eliminando finalmente la célula del sistema inmunológico. [2] Es importante señalar que no todos los linfocitos que expresan una alta afinidad por el autoantígeno sufren una deleción clonal. Si las células autorreactivas escapan a la deleción clonal, existen mecanismos en la periferia que involucran a las células T reguladoras para evitar que el huésped adquiera una enfermedad autoinmune. [7] Sin embargo, tanto para las células B como para las T en los órganos linfoides primarios, la deleción clonal es la forma más común de selección negativa. El proceso de deleción clonal ayuda a proteger al huésped de la autoinmunidad. [2] [7]
Los linfocitos B y T se analizan para determinar su autorreactividad en los órganos linfoides primarios , antes de entrar en la periferia. [2] El lugar en el que esto ocurre depende del tipo de linfocito. [8] Los linfocitos B se desarrollan y maduran dentro de la médula ósea, mientras que los linfocitos T se desarrollan en la médula ósea y maduran más tarde en el timo, de ahí el nombre de T. [8] Los mecanismos de tolerancia central no son completamente efectivos y algunos linfocitos autorreactivos pueden llegar a la circulación. Sin embargo, el sistema inmunológico tiene defensas secundarias dentro de la periferia para protegerse contra esto, lo que se conoce como tolerancia periférica . [11] [12]
La regulación de los linfocitos B autorreactivos puede ocurrir en muchas etapas diferentes durante el desarrollo de las células B. La primera línea de defensa ocurre dentro de la médula ósea, antes de que la célula autorreactiva pueda llegar a la circulación. [8] [11] Esto ocurre después de que se ensambla el receptor de células B funcional (BCR). [3] Si el BCR demuestra una atracción de alta afinidad por el autoantígeno, entonces puede ocurrir la eliminación clonal en este punto. Sin embargo, algunos linfocitos B autorreactivos pueden pasar por este punto de control y encontrar su camino hacia la circulación. Si esto ocurre, entonces es cuando entra en vigencia la tolerancia periférica. Este es el proceso de eliminar células autorreactivas dentro de la circulación después de que hayan madurado completamente. Ejemplos de mecanismos utilizados en la tolerancia periférica contra los linfocitos B autorreactivos incluyen anergia y desensibilización del receptor de antígeno. Al igual que la tolerancia central, la tolerancia periférica no siempre es completamente precisa, lo que deja la posibilidad de que un linfocito autorreactivo permanezca en circulación. [11]
El proceso de eliminación de los linfocitos T autorreactivos ocurre en el timo. [2] [8] [12] El timo contiene dos zonas: la región externa llamada corteza tímica y la región interna llamada médula tímica . Dentro de estas regiones, los linfocitos T sufrirán una serie de selección positiva o negativa. [12] [13]
Los linfocitos T primero experimentan una selección positiva dentro de la corteza tímica. Allí se prueban para ver si pueden reconocer el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I o II (MHC I/II) propio. [12] Si el linfocito T puede reconocer el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I o II propio, continuará con la maduración y se trasladará a la médula tímica. Si el linfocito T no puede reconocerse a sí mismo (MHC I/II), entonces sufrirá negligencia o apoptosis. [13] Las células dendríticas tímicas y los macrófagos parecen ser responsables de las señales apoptóticas enviadas a las células T autorreactivas en la corteza tímica. [3] [14]
Las células T también tienen la oportunidad de sufrir una deleción clonal dentro de la médula tímica. Aquí los linfocitos T sufren una selección negativa. [12] [13] En este punto se encuentran con complejos MHC I/II que presentan antígenos propios. [12] Si el linfocito T interactúa con alta afinidad con el complejo que presenta el antígeno propio, entonces ese linfocito sufrirá apoptosis o diferenciación Treg . [13] De manera similar a la regulación de los linfocitos B, los linfocitos T tienen el potencial de abandonar el timo y seguir siendo autorreactivos. Sin embargo, el sistema inmunológico ha evolucionado para combatir esto a través de la tolerancia periférica. Los mecanismos de tolerancia periférica contra los linfocitos T autorreactivos incluyen el arresto clonal, la anergia clonal y la edición clonal posterior. [3]
La eliminación clonal completa da como resultado la apoptosis de todos los linfocitos B y T que expresan una alta afinidad por el antígeno propio. [2] La eliminación clonal incompleta da como resultado la apoptosis de la mayoría de los linfocitos B y T autorreactivos. [2] La eliminación clonal completa puede generar oportunidades de mimetismo molecular , lo que tiene efectos adversos para el huésped. [2] Por lo tanto, la eliminación clonal incompleta permite un equilibrio entre la capacidad del huésped para reconocer antígenos extraños y antígenos propios. [2]
La deleción clonal proporciona un incentivo para que los microorganismos desarrollen epítopos similares a las proteínas que se encuentran dentro del huésped. Debido a que la mayoría de las células autorreactivas sufren una deleción clonal, esto permite que los microorganismos con epítopos similares al antígeno del huésped escapen al reconocimiento y la detección por parte de los linfocitos T y B. [2] Sin embargo, si se detecta, esto puede conducir a una respuesta autoinmune debido a la similitud de los epítopos en el microorganismo y el antígeno del huésped. Se observan ejemplos de esto en Streptococcus pyogenes y Borrelia burgdorferi . [2] Es posible, pero poco común, que el mimetismo molecular conduzca a una enfermedad autoinmune. [2]
Los superantígenos están compuestos de proteínas virales o bacterianas y pueden secuestrar el proceso de eliminación clonal cuando se expresan en el timo porque se asemejan a la interacción del receptor de células T (TCR) con el MHC/péptidos propios. [1] Por lo tanto, a través de este proceso, los superantígenos pueden prevenir eficazmente la maduración de células T cognadas.