El besilato de cisatracurio ( DCI ; besilato de cisatracurio ( USAN ); anteriormente reconocido como 51W89; [1] nombre comercial Nimbex ) es un bisbenciltetrahidroisoquinolinio que tiene efecto como fármaco neuromuscular bloqueador no despolarizante , utilizado de forma complementaria en anestesia para facilitar la intubación endotraqueal y proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía o la ventilación mecánica . Muestra una duración de acción intermedia. El cisatracurio es uno de los diez isómeros de la molécula original, el atracurio . [2] Además, el cisatracurio representa aproximadamente el 15% de la mezcla de atracurio. [3]
El nombre genérico cisatracurio fue concebido por científicos de Burroughs Wellcome Co. (ahora parte de GlaxoSmithKline) combinando el nombre "atracurio" con "cis" [de ahí cis atracurio] porque la molécula es uno de los tres isómeros cis - cis que comprenden los diez isómeros del progenitor, atracurio . [2] El atracurio en sí fue inventado en la Universidad Strathclyde y licenciado a Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park, Carolina del Norte , para un mayor desarrollo y posterior comercialización como Tracrium. A medida que se desarrollaba la farmacología secundaria del atracurio, se hizo evidente que la principal desventaja clínica del atracurio probablemente era su propensión a provocar la liberación de histamina. Para abordar esta cuestión, se inició un programa para investigar los constituyentes isoméricos individuales del atracurio para identificar y aislar el isómero o los isómeros asociados con los efectos indeseables de la histamina, así como para identificar el isómero que posiblemente podría retener las propiedades deseables sin la liberación de histamina. Así, en 1989, DA Hill y GL Turner, PhD (ambos químicos en Burroughs Wellcome Co., Dartford, Reino Unido) sintetizaron por primera vez el cisatracurio como una molécula de isómero individual. La investigación farmacológica del cisatracurio y los otros isómeros individuales [4] fue desarrollada posteriormente principalmente por R. Brandt Maehr y William B. Wastila, PhD (ambos farmacólogos de la División de Farmacología de Burroughs Wellcome Co.) en colaboración con John J. Savarese MD (que en ese momento era anestesiólogo en el Departamento de Anestesia de la Facultad de Medicina de Harvard en el Hospital General de Massachusetts , Boston , MA). Posteriormente, todo el desarrollo clínico del cisatracurio se completó en un período récord de tiempo, de 1992 a 1994: el equipo de científicos estuvo dirigido por J. Neal Weakly PhD, Martha M. Abou-Donia PhD y Steve Quessy PhD, en la División de Neurociencias Clínicas de Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park , Carolina del Norte. En el momento de su aprobación para uso humano, en 1995, por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, Burroughs Wellcome Co. se había fusionado con Glaxo Inc. , y GlaxoWellcome Inc. aprobó la comercialización del cisatracurio como Nimbex. El nombre comercial "Nimbex" se derivó de la inserción de una "i " a la propuesta original "Nmb ex ", que significaba excelente bloqueador neuromuscular . [ cita requerida ]
Los estudios in vitro realizados con plasma humano indicaron que el cisatracurio se degrada espontáneamente a pH fisiológico mediante la eliminación de Hofmann para producir laudanosina y el monoacrilato cuaternario. La posterior hidrólisis del éster del monoacrilato genera el alcohol monocuaternario, aunque el paso limitante de la velocidad es la eliminación de Hofmann . [3] En el plasma de rata, el cisatracurio también es metabolizado por carboxilesterasas no específicas (un paso limitante de la velocidad) al alcohol monocuaternario y al ácido monocuaternario. [3]
Como es evidente con la molécula original, el atracurio, [5] [6] el cisatracurio también es susceptible a la degradación por eliminación de Hofmann e hidrólisis de ésteres como componentes de los procesos metabólicos in vivo . [ cita requerida ] Consulte la página de atracurio para obtener información sobre la eliminación de Hofmann in vivo versus la reacción química de degradación de Hofmann.
Debido a que la eliminación de Hofmann es un proceso dependiente de la temperatura y del pH del plasma , la tasa de degradación del cisatracurio in vivo está altamente influenciada por el pH y la temperatura corporales, tal como sucede con la molécula original, el atracurio: por lo tanto, un aumento en el pH corporal favorece el proceso de eliminación, [ cita requerida ] mientras que una disminución en la temperatura ralentiza el proceso.
Uno de los metabolitos del cisatracurio que se elimina por Hofmann es la laudanosina. Consulte la página sobre el atracurio para obtener más información sobre este metabolito. El 80 % del cisatracurio se metaboliza finalmente en laudanosina y el 20 % se metaboliza por vía hepática o se excreta por vía renal. [ cita requerida ] Entre el 10 y el 15 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. [ cita requerida ]
Dado que la eliminación de Hofmann es un mecanismo quimiodegradativo independiente del órgano, existe poco o ningún riesgo con el uso de cisatracurio en pacientes con enfermedad hepática o renal en comparación con otros agentes bloqueantes neuromusculares. [7]
Los dos enlaces éster inversos en el puente entre los dos grupos isoquinolinio hacen que el atracurio y el cisatracurio sean objetivos pobres para la colinesterasa plasmática , a diferencia del mivacurio que tiene dos enlaces éster convencionales.
Hasta la fecha, no se ha informado que el cisatracurio produzca broncoespasmo en dosis prescritas clínicamente.
El cisatracurio sufre una eliminación de Hofmann como vía primaria de quimiodegradación: en consecuencia, uno de los metabolitos de este proceso es la laudanosina , un alcaloide amino terciario que se ha descrito como un estimulante moderado del SNC con actividad epileptogénica [8] y efectos cardiovasculares como presión arterial baja y frecuencia cardíaca lenta [9] . Como amina terciaria, la laudanosina está ionizada y cruza fácilmente la barrera hematoencefálica. En la actualidad, [ ¿cuándo? ] hay poca evidencia de que la acumulación de laudanosina y la toxicidad relacionada probablemente se observen alguna vez con las dosis de cisatracurio que se administran en la práctica clínica, especialmente dado que las concentraciones plasmáticas de laudanosina generadas son más bajas con cisatracurio que las observadas con atracurio. [9]
Un estudio reciente [ ¿cuándo? ] demostró que el tratamiento previo con cisatracurio reduce eficazmente la incidencia y la gravedad del dolor inducido por la anestesia general con propofol . [10] Otro estudio demostró que el hipo acompañado de vómitos, insomnio y falta de aire también se puede aliviar con el relajante muscular no despolarizante, cisatracurio, durante la anestesia intravenosa total. [11]
El tratamiento de 1,5-pentanodiol con cloruro de 3-bromopropionilo produce el éster correspondiente; la deshidrohalogenación del éster con trietilamina produce el bisacrilato ( 2 ). La reacción de ese éster insaturado con tetrahidropapaverina [13] [14] ( 3 ) conduce a la adición conjugada de la amina secundaria y la formación del intermedio ( 4 ). La alquilación con metilbencenosulfonato forma la sal biscuaternaria, produciendo cisatracuronio ( 5 ).
