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CDC42

El homólogo de la proteína 42 de control de la división celular (Cdc42 o CDC42) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CDC42 . Cdc42 participa en la regulación del ciclo celular . Se identificó originalmente en S. cerevisiae (levadura) como mediador de la división celular , [5] [6] y ahora se sabe que influye en una variedad de eventos de señalización y procesos celulares en una variedad de organismos, desde levaduras hasta mamíferos.

Función

La Cdc42 humana es una pequeña GTPasa de la familia Rho , que regula las vías de señalización que controlan diversas funciones celulares, incluida la morfología celular , la migración celular , la endocitosis y la progresión del ciclo celular. [7] Las Rho GTPasas son fundamentales para el ensamblaje y reordenamiento dinámico del citoesqueleto de actina que son la base de la adhesión y migración entre células. La Cdc42 activada se activa provocando cambios conformacionales [8] en las quinasas PAK1 y PAK2 activadas por p21 , que a su vez inician la reorganización de la actina y regulan la adhesión, migración e invasión celular. [9]

Estructura

Cdc42 es un homodímero con cadenas A y B. [10] Su longitud total es de 191 aminoácidos y su peso teórico es de 21,33 kDa. [10] Sus dominios de secuencia incluyen un bucle P que contiene nucleósido trifosfato hidrolasa y un pequeño dominio de proteína de unión a GTP. [10]

Cdc42 alterna entre un estado activo vinculado a GTP y un estado inactivo vinculado a PIB. Este proceso está regulado por factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que promueven el intercambio de GDP unido por GTP libre, proteínas activadoras de GTPasa (GAP) que aumentan la actividad de hidrólisis de GTP e inhibidores de la disociación de GDP que inhiben la disociación del nucleótido de la GTPasa. [11]

Papel en el cáncer

Recientemente, se ha demostrado que Cdc42 ayuda activamente en la progresión del cáncer. Varios estudios han establecido la base para esto y han planteado hipótesis sobre los mecanismos subyacentes.

Cdc42 se sobreexpresa en cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma colorrectal, melanoma, cáncer de mama y cáncer testicular. [12] Los niveles elevados de la proteína se han correlacionado con una supervivencia negativa del paciente. También se ha demostrado que Cdc42 es necesario tanto para la progresión de la fase G1-S como para la mitosis, y también modula los factores de transcripción SRF, STAT3 y NFkB. [12] Se ha planteado la hipótesis de que apuntar a Cdc42 junto con quimioterapia puede ser una estrategia eficaz de tratamiento del cáncer.

En un estudio que estudió el papel de Cdc42 en el cáncer de cuello uterino, se utilizó inmunohistoquímica para detectar la expresión de Cdc42 en tres tipos de tejidos: tejidos cervicales normales, neoplasia intraepitelial cervical (NIC) I o inferior, NIC II o superior y tejidos de cáncer cervical. [13] La expresión de Cdc42 aumentó gradualmente mostrando una diferencia significativa y fue significativamente mayor en las células HeLa que en las células normales. La capacidad de migración de las células HeLa transfectadas con Cdc42 fue mayor que la de las células no transfectadas. [13] Se propuso que la sobreexpresión de Cdc42 puede promover la formación de filopodios en células HeLa. La sobreexpresión de Cdc42 mejoró significativamente la capacidad de migrar de las células de cáncer de cuello uterino, posiblemente debido a una mejor formación de pseudópodos . [13]

Otro estudio encontró que Cdc42 impulsa el proceso de inicio de un tumor metastásico en un tejido nuevo al promover la expresión de la integrina β1 , un receptor de adhesión que se sabe que está involucrado en la metástasis. [14] Los niveles de integrina β1 se redujeron en células con deficiencia de Cdc42. La integrina β1 es importante para la adhesión a la matriz extracelular y también podría ser importante para la unión inicial a las células endoteliales. La eliminación de la integrina β1 inhibió la migración de las células cancerosas, mientras que la sobreexpresión de la integrina en células deficientes en Cdc42 restableció la invasión endotelial . [14] Cdc42 promovió la expresión de la integrina β1 activando un factor de transcripción llamado SRF. Una forma continuamente activa del factor de transcripción también fue capaz de restaurar la inserción endotelial en las células cancerosas que carecen de Cdc42.

También se han comparado in vivo células cancerosas normales y células cancerosas deficientes en Cdc42. Cuando se inyectaron ambos tipos de células en las venas de la cola del ratón, las células de control se extendieron más en el endotelio del vaso en cuestión de minutos, lo que sugiere que Cdc42 ayuda en la migración celular. [14] Después de seis semanas, las células de control habían generado más metástasis que las células con deficiencia de Cdc42. Las células cancerosas invasoras envían protuberancias que se extienden entre las células endoteliales vecinas para contactar con la membrana basal subyacente. Luego, las células cancerosas se extienden sobre esta matriz extracelular de modo que las células endoteliales se retraen y permiten que los invasores se inserten entre ellas. [14] En ausencia de Cdc42, las células cancerosas no lograron propagarse en la membrana basal y las células deficientes en Cdc42 mostraron una adhesión reducida a los cubreobjetos recubiertos de matriz extracelular. [14] Por lo tanto, Cdc42 promueve la unión de las células cancerosas tanto a las células endoteliales como a la membrana basal subyacente durante la migración transendotelial.

El inhibidor de pequeño peso molecular AZA197 se ha utilizado para inhibir Cdc42 en el tratamiento de cánceres colorrectales con mutaciones de KRAS. [15] Hubo evidencia de que la inhibición de Cdc42 mediante el tratamiento con AZA197 suprime las vías de señalización proliferativas y de supervivencia a través de la señalización PAK1-ERK y reduce la migración e invasión de células de cáncer de colon. [15] En ratones, el tratamiento sistémico con AZA197 in vivo redujo el crecimiento del tumor primario y prolongó la supervivencia. [15] La terapia dirigida a las vías de señalización de Rho GTPasa Cdc42 puede ser eficaz para el tratamiento de pacientes con cáncer de colon avanzado que sobreexpresa Cdc42, y en particular aquellos con enfermedad con mutación KRAS.

Síndrome de Takenouchi-Kosaki

Las mutaciones en el gen CDC42 son responsables del síndrome de Takenouchi-Kosaki, un trastorno congénito complejo del desarrollo autosómico dominante asociado con trombocitopenia . [16] Las variantes aléicas que están asociadas con el síndrome incluyen mutaciones en el gen CDC42 que se expresan a nivel de proteína como Ile21Thr, Tyr64Cys, Arg66Gly, Cys81Phe, Ser83Pro o Glu171Lys. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que CDC42 interactúa con:

Ver también

Referencias

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enlaces externos

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