stringtranslate.com

Péptido antimicrobiano de catelicidina

El péptido antimicrobiano de catelicidina (CAMP) es un péptido antimicrobiano codificado en el ser humano por el gen CAMP . [1] La forma activa es LL-37 . En humanos, CAMP codifica el péptido precursor CAP-18 (18 kDa), que se procesa mediante escisión extracelular mediada por la proteinasa 3 en la forma activa LL-37. [2] [1]

La familia de las catelicidinas incluye 30 tipos de los cuales LL-37 es la única catelicidina en el ser humano. [3] Las catelicidinas se almacenan en los gránulos secretores de neutrófilos y macrófagos y pueden liberarse tras la activación por los leucocitos. [4] Los péptidos de catelicidina son moléculas de naturaleza dual llamadas anfífilos : un extremo de la molécula es atraído por el agua y repelido por las grasas y proteínas, y el otro extremo es atraído por las grasas y proteínas y repelido por el agua. Los miembros de esta familia reaccionan a los patógenos desintegrando, dañando o perforando las membranas celulares.

Por tanto, las catelicidinas desempeñan un papel fundamental en la defensa inmune innata de los mamíferos contra la infección bacteriana invasiva. [5] La familia de péptidos catelicidinas se clasifica como péptidos antimicrobianos (AMP). La familia AMP también incluye las defensinas . Mientras que las defensinas comparten características estructurales comunes, los péptidos relacionados con catelicidina son muy heterogéneos. [5] Los miembros de la familia de catelicidinas de polipéptidos antimicrobianos se caracterizan por una región altamente conservada (dominio catelicidina) y un dominio peptídico de catelicidina altamente variable. [5]

Los péptidos de catelicidina se han aislado de muchas especies diferentes de mamíferos , incluidos los marsupiales. [6] Las catelicidinas se encuentran principalmente en neutrófilos , monocitos , mastocitos , células dendríticas y macrófagos [7] después de su activación por bacterias, virus, hongos, parásitos o la hormona 1,25-D , que es la forma hormonalmente activa de la vitamina D. . [8] Se han encontrado en algunas otras células, incluidas las células epiteliales y los queratinocitos humanos . [9]

Etimología

El término fue acuñado en 1995 a partir de cathelin , debido al característico dominio similar a cathelin presente en las catelicidinas. [10] El nombre cathelin en sí se acuñó a partir del inhibidor de catepsina L en 1989. [11]

Mecanismo de actividad antimicrobiana.

La regla general del mecanismo que desencadena la acción de la catelicidina, como la de otros péptidos antimicrobianos, implica la desintegración (daño y perforación) de las membranas celulares de los organismos hacia los cuales el péptido es activo. [4] Se han observado efectos antimicrobianos contra patógenos fúngicos, bacterianos y virales. [ cita necesaria ]

Las catelicidinas destruyen rápidamente las membranas lipoproteicas de los microbios envueltos en fagosomas después de la fusión con los lisosomas de los macrófagos . Por tanto, LL-37 puede inhibir la formación de biopelículas bacterianas . [12]

Las propiedades pleiotrópicas de LL-37 en relación con las diferentes células y tejidos.

Otras actividades

LL-37 juega un papel en la activación de la proliferación y migración celular, contribuyendo al proceso de cierre de heridas. [13] Todos estos mecanismos juntos juegan un papel esencial en la homeostasis de los tejidos y los procesos regenerativos. Además, tiene un efecto agonista sobre varios receptores pleiotrópicos, por ejemplo, el receptor del péptido formilo tipo 1 (FPRL-1), [14] el receptor purinérgico P2X 7, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [15] o el receptor de crecimiento similar a la insulina. receptor del factor 1 (IGF-1R). [16] Estos receptores desempeñan un importante papel inmunomodulador, entre otras cosas, en la respuesta inmune antitumoral. [ cita necesaria ]

Además, induce la angiogénesis [17] y regula la apoptosis. [18] Estos procesos están desregulados durante el desarrollo del tumor y, por lo tanto, LL-37 podría estar involucrado en la patogénesis de los tumores malignos. [ cita necesaria ]

Características

Las catelicidinas varían en tamaño de 12 a 80 residuos de aminoácidos y tienen una amplia gama de estructuras. [19] La mayoría de las catelicidinas son péptidos lineales con 23-37 residuos de aminoácidos y se pliegan en hélices α anfipáticas . Además, las catelicidinas también pueden ser moléculas de pequeño tamaño (12-18 residuos) con estructuras de horquilla beta, estabilizadas por uno o dos enlaces disulfuro. También están presentes péptidos de catelicidina aún más grandes (39-80 residuos de aminoácidos). Estas catelicidinas más grandes muestran motivos de prolina repetitivos que forman estructuras extendidas de tipo poliprolina . [5]

En 1995, Gudmundsson et al. Se supone que el péptido antimicrobiano activo está formado por un dominio C-terminal de 39 residuos (denominado FALL-39). Sin embargo, solo un año después se afirmó que el AMP maduro, ahora llamado LL-37, en realidad es dos aminoácidos más corto que FALL-39. [20] [21]

La familia de las catelicidinas comparte homología de secuencia primaria con la familia de cistatinas [22] de inhibidores de cisteína proteinasa, aunque generalmente faltan residuos de aminoácidos que se consideran importantes en dicha inhibición de proteasa.

Ortólogos no humanos

Se han encontrado péptidos de catelicidina en humanos, monos, ratones, ratas, conejos, cobayas, pandas, cerdos, ganado vacuno, ranas, ovejas, cabras, pollos, caballos y canguros. [23] Se han utilizado anticuerpos contra el LL-37/hCAP-18 humano para encontrar compuestos similares a catelicidina en un marsupial. [24] Se han descrito alrededor de 30 miembros de la familia de las catelicidinas en mamíferos, y solo uno (LL-37) se ha encontrado en humanos. [4] Los péptidos de catelicidina actualmente identificados incluyen los siguientes: [5]

Significación clínica

Los pacientes con rosácea tienen niveles elevados de catelicidina y niveles elevados de enzimas trípticos del estrato córneo (SCTE). La catelicidina se escinde en el péptido antimicrobiano LL-37 mediante serina proteasas de calicreína 5 y calicreína 7 . Se sospecha que la producción excesiva de LL-37 es una causa contribuyente en todos los subtipos de rosácea . [29] En el pasado se han utilizado antibióticos para tratar la rosácea, pero es posible que solo funcionen porque inhiben algunos SCTE. [30]

Los niveles plasmáticos más bajos de la proteína antimicrobiana catelicidina humana ( hCAP18 ) parecen aumentar significativamente el riesgo de muerte por infección en pacientes en diálisis . [31] La producción de catelicidina está regulada positivamente por la vitamina D. [32] [33]

SAAP-148 (un péptido antimicrobiano y antibiofilm sintético ) es una versión modificada de LL-37 que ha mejorado las actividades antimicrobianas en comparación con LL-37 . En particular, SAAP-148 fue más eficaz para matar bacterias en condiciones fisiológicas. [34] Además, SAAP-148 crea sinergia con el antibiótico reutilizado halicina contra bacterias y biopelículas resistentes a los antibióticos. [35]

Se cree que LL-37 desempeña un papel en la patogénesis de la psoriasis (junto con otros péptidos antimicrobianos). En la psoriasis, los queratinocitos dañados liberan LL-37, que forma complejos con material autogenético (ADN o ARN) de otras células. Estos complejos estimulan las células dendríticas (un tipo de célula presentadora de antígenos) que luego liberan interferón α y β, lo que contribuye a la diferenciación de las células T y a la inflamación continua. [36] También se ha descubierto que LL-37 es un autoantígeno común en la psoriasis; Se encontraron células T específicas de LL-37 en la sangre y la piel en dos tercios de los pacientes con psoriasis de moderada a grave. [36]

LL-37 se une al péptido Ab, asociado con la enfermedad de Alzheimer. Un desequilibrio entre LL-37 y Ab puede ser un factor que afecte a las fibrillas y placas asociadas a la EA. Las infecciones orales crónicas por Porphyromonas gingivalis y herpesvirus (HSV-1) pueden contribuir a la progresión de la demencia de Alzheimer. [37] [38]

Aplicaciones

La investigación sobre la familia AMP, particularmente en lo que respecta a su mecanismo de acción, ha estado en curso durante casi 20 años. A pesar del interés sostenido, los tratamientos derivados o que utilizan AMP no se han adoptado ampliamente para uso clínico por varias razones. [39] Uno, los fármacos candidatos a partir de AMP tienen una ventana estrecha de biodisponibilidad, porque las proteasas descomponen rápidamente los péptidos. En segundo lugar, los fármacos peptídicos son más caros de producir que los fármacos de molécula pequeña, lo cual es problemático ya que los fármacos peptídicos deben administrarse en grandes dosis para contrarrestar la rápida degradación enzimática. Estas cualidades también limitan las vías de administración, normalmente a inyección, infusión o terapia de liberación lenta. [40]

Ver también

Referencias

  1. ^ ab "UniProt". www.uniprot.org . Consultado el 8 de febrero de 2024 .
  2. ^ "Entrez Gene: péptido antimicrobiano catelicidina CAMP".
  3. ^ Dürr U, Sudheendra U, Ramamoorthy, A (septiembre de 2006). "LL-37, el único miembro humano de la familia de péptidos antimicrobianos catelicidinas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1758 (9): 1408-1425. doi : 10.1016/j.bbamem.2006.03.030 . PMID  16716248.
  4. ^ abc Kościuczuk EM, Lisowski P, Jarczak J, Strzałkowska N, Jóźwik A, Horbańczuk J, et al. (Diciembre 2012). "Catelicidinas: familia de péptidos antimicrobianos. Una revisión". Informes de biología molecular . 39 (12): 10957–70. doi :10.1007/s11033-012-1997-x. PMC 3487008 . PMID  23065264. 
  5. ^ abcde Zanetti M (enero de 2004). "Catelicidinas, péptidos multifuncionales de la inmunidad innata". Revista de biología de leucocitos . 75 (1): 39–48. doi :10.1189/jlb.0403147. PMID  12960280. S2CID  14902156.
  6. ^ Carman R, Simonian MR, Old JM, Jacques NA, Deane EM (2008). Inmunohistoquímica utilizando anticuerpos contra la catelicidina LL37/hCAP18 en el ualabí tammar ( Macropus eugenii ). Tejido y Célula. 40(6), 459-466. DOI: 10.1016/j.tice.2008.05.002
  7. ^ Vandamme D, Landuyt B, Luyten W, Schoofs L (noviembre de 2012). "Un resumen completo de LL-37, el péptido de catelicidina humana factótum". Inmunología Celular . 280 (1): 22–35. doi :10.1016/j.cellimm.2012.11.009. PMID  23246832.
  8. ^ Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR y col. (Marzo de 2006). "Receptor tipo peaje que desencadena una respuesta antimicrobiana humana mediada por vitamina D". Ciencia . 311 (5768): 1770–3. Código Bib : 2006 Ciencia... 311.1770L. doi : 10.1126/ciencia.1123933. PMID  16497887. S2CID  52869005.
  9. ^ Bals R, Wang X, Zasloff M, Wilson JM (agosto de 1998). "El péptido antibiótico LL-37/hCAP-18 se expresa en los epitelios del pulmón humano, donde tiene una amplia actividad antimicrobiana en la superficie de las vías respiratorias". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (16): 9541–6. Código bibliográfico : 1998PNAS...95.9541B. doi : 10.1073/pnas.95.16.9541 . PMC 21374 . PMID  9689116. 
  10. ^ Zanetti M, Gennaro R, Romeo D (octubre de 1995). "Catelicidinas: una nueva familia de proteínas con una prorregión común y un dominio antimicrobiano C-terminal variable". Cartas FEBS . 374 (1): 1–5. doi :10.1016/0014-5793(95)01050-o. PMID  7589491. S2CID  34865828.
  11. ^ Ritonja A, Kopitar M, Jerala R, Turk V (septiembre de 1989). "Estructura primaria de un nuevo inhibidor de cisteína proteinasa de leucocitos de cerdo". Cartas FEBS . 255 (2): 211–4. doi : 10.1016/0014-5793(89)81093-2 . PMID  2792375.
  12. ^ Dosler S, Karaaslan E (diciembre de 2014). "Inhibición y destrucción de biopelículas de Pseudomonas aeruginosa por antibióticos y péptidos antimicrobianos". Péptidos . 62 : 32–7. doi :10.1016/j.peptides.2014.09.021. PMID  25285879. S2CID  207359996.
  13. ^ Shaykhiev R, Beisswenger C, Kändler K, Senske J, Püchner A, Damm T, et al. (noviembre de 2005). "El antibiótico endógeno humano LL-37 estimula la proliferación de células epiteliales de las vías respiratorias y el cierre de heridas". Revista americana de fisiología. Fisiología celular y molecular del pulmón . 289 (5): L842-8. doi :10.1152/ajplung.00286.2004. PMID  15964896.
  14. ^ Chen Q, Schmidt AP, Anderson GM, Wang JM, Wooters J, Oppenheim JJ, Chertov O (octubre de 2000). "LL-37, la catelicidina derivada de células epiteliales y gránulos de neutrófilos, utiliza el receptor tipo 1 de formilo péptido (FPRL1) como receptor para quimioatraer neutrófilos, monocitos y células T de sangre periférica humana". La Revista de Medicina Experimental . 192 (7): 1069–74. doi : 10.1084/jem.192.7.1069 . PMC 2193321 . PMID  11015447. 
  15. ^ von Haussen J, Koczulla R, Shaykhiev R, Herr C, Pinkenburg O, Reimer D, et al. (Enero de 2008). "El péptido de defensa del huésped LL-37/hCAP-18 es un factor de crecimiento de las células de cáncer de pulmón". Cáncer de pulmón . 59 (1): 12-23. doi :10.1016/j.lungcan.2007.07.014. PMID  17764778.
  16. ^ Girnita A, Zheng H, Grönberg A, Girnita L, Ståhle M (enero de 2012). "Identificación del péptido catelicidina LL-37 como agonista del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I". Oncogén . 31 (3): 352–65. doi : 10.1038/onc.2011.239 . PMC 3262900 . PMID  21685939. 
  17. ^ Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, Krötz F, Zahler S, Gloe T, et al. (junio de 2003). "Un papel angiogénico del antibiótico péptido humano LL-37 / hCAP-18". La Revista de Investigación Clínica . 111 (11): 1665–72. doi :10.1172/JCI17545. PMC 156109 . PMID  12782669. 
  18. ^ Ren SX, Shen J, Cheng AS, Lu L, Chan RL, Li ZJ y otros. (20 de mayo de 2013). Nie D (ed.). "FK-16 derivado del péptido anticancerígeno LL-37 induce apoptosis independiente de caspasa y muerte celular autofágica en células de cáncer de colon". MÁS UNO . 8 (5): e63641. Código Bib : 2013PLoSO...863641R. doi : 10.1371/journal.pone.0063641 . PMC 3659029 . PMID  23700428. 
  19. ^ Gennaro R, Zanetti M (2000). "Características estructurales y actividades biológicas de los péptidos antimicrobianos derivados de catelicidina". Biopolímeros . 55 (1): 31–49. doi :10.1002/1097-0282(2000)55:1<31::AID-BIP40>3.0.CO;2-9. PMID  10931440.
  20. ^ Agerberth B, Gunne H, Odeberg J, Kogner P, Boman HG, Gudmundsson GH (enero de 1995). "FALL-39, un supuesto antibiótico peptídico humano, no contiene cisteína y se expresa en la médula ósea y los testículos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (1): 195–9. Código bibliográfico : 1995PNAS...92..195A. doi : 10.1073/pnas.92.1.195 . PMC 42844 . PMID  7529412. 
  21. ^ Gudmundsson GH, Agerberth B, Odeberg J, Bergman T, Olsson B, Salcedo R (junio de 1996). "El gen humano FALL39 y procesamiento del precursor de catelina del péptido antibacteriano LL-37 en granulocitos". Revista europea de bioquímica . 238 (2): 325–32. doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.0325z.x . PMID  8681941.
  22. ^ Zaiou M, Nizet V, Gallo RL (mayo de 2003). "Funciones antimicrobianas e inhibidoras de proteasas de la prosecuencia de catelicidina humana (hCAP18 / LL-37)". La Revista de Dermatología de Investigación . 120 (5): 810–6. doi : 10.1046/j.1523-1747.2003.12132.x . PMID  12713586.
  23. ^ Carman RL, Old JM, Baker M, Jacques NA, Deane EM (2009). Identificación y expresión de una nueva catelicidina marsupial del ualabí tammar ( Macropus eugenii ). Inmunología e Inmunopatología Veterinaria. 127(3-4), 269-276. DOI: 10.1016/j.vetimm.2008.10.319
  24. ^ Carman RL, Simonian MR, Old JM, Jacques NA, Deane EM (diciembre de 2008). "Inmunohistoquímica utilizando anticuerpos contra la catelicidina LL37 / hCAP18 en el ualabí tammar, Macropus eugenii". Tejido y célula . 40 (6): 459–466. doi :10.1016/j.tice.2008.05.002. PMID  18597803.
  25. ^ Gallo RL, Kim KJ, Bernfield M, Kozak CA, Zanetti M, Merluzzi L, Gennaro R (mayo de 1997). "Identificación de CRAMP, un péptido antimicrobiano relacionado con catelina expresado en ratón embrionario y adulto". La Revista de Química Biológica . 272 (20): 13088–93. doi : 10.1074/jbc.272.20.13088 . PMID  9148921.
  26. ^ Hao X, Yang H, Wei L, Yang S, Zhu W, Ma D, Yu H, Lai R (agosto de 2012). "La catelicidina de anfibios llena el vacío evolutivo de la catelicidina en los vertebrados". Aminoácidos . 43 (2): 677–85. doi :10.1007/s00726-011-1116-7. PMID  22009138. S2CID  2794908.
  27. ^ Achanta M, Sunkara LT, Dai G, Bommineni YR, Jiang W, Zhang G (mayo de 2012). "Expresión tisular y regulación del desarrollo de péptidos antimicrobianos de catelicidina de pollo". Revista de Ciencia Animal y Biotecnología . 3 (1): 15. doi : 10.1186/2049-1891-3-15 . PMC 3436658 . PMID  22958518. 
  28. ^ Peel E, Cheng Y, Djordjevic JT, Fox S, Sorrell TC, Belov K (octubre de 2016). "Catelicidinas en el demonio de Tasmania (Sarcophilus harrisii)". Informes científicos . 6 : 35019. Código Bib : 2016NatSR...635019P. doi :10.1038/srep35019. PMC 5057115 . PMID  27725697. 
  29. ^ Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J (mayo de 2012). "Catelicidina LL-37: un péptido antimicrobiano que desempeña un papel en las enfermedades inflamatorias de la piel". Anales de Dermatología . 24 (2): 126–35. doi :10.5021/ad.2012.24.2.126. PMC 3346901 . PMID  22577261. 
  30. ^ Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami M, Ohtake T, Coda A, Dorschner RA, Bonnart C, Descargues P, Hovnanian A, Morhenn VB, Gallo RL (agosto de 2007). "El aumento de la actividad de la serina proteasa y la catelicidina promueve la inflamación de la piel en la rosácea". Medicina de la Naturaleza . 13 (8): 975–80. doi :10.1038/nm1616. PMID  17676051. S2CID  23470611.
  31. ^ Gombart AF, Bhan I, Borregaard N, Tamez H, Camargo CA, Koeffler HP, Thadhani R (febrero de 2009). "El bajo nivel plasmático del péptido antimicrobiano catelicidina (hCAP18) predice una mayor mortalidad por enfermedades infecciosas en pacientes sometidos a hemodiálisis". Enfermedades Infecciosas Clínicas . 48 (4): 418–24. doi : 10.1086/596314 . PMC 6944311 . PMID  19133797. 
  32. ^ Zasloff M (enero de 2002). "Péptidos antimicrobianos de organismos multicelulares". Naturaleza . 415 (6870): 389–95. Código Bib :2002Natur.415..389Z. doi :10.1038/415389a. PMID  11807545. S2CID  205028607.
  33. ^ Kamen DL, Tangpricha V (mayo de 2010). "Vitamina D y acciones moleculares sobre el sistema inmunológico: modulación de la inmunidad innata y autoinmunidad". Revista de Medicina Molecular . 88 (5): 441–50. doi :10.1007/s00109-010-0590-9. PMC 2861286 . PMID  20119827. 
  34. ^ de Breij A, Riool M, Cordfunke RA, Malanovic N, de Boer L, Koning RI, et al. (Enero de 2018). "El péptido antimicrobiano SAAP-148 combate las bacterias y biopelículas resistentes a los medicamentos". Medicina traslacional de la ciencia . 10 (423): ean4044. doi : 10.1126/scitranslmed.aan4044 . PMID  29321257.
  35. ^ van Gent ME, van der Reijden TJ, Lennard PR, de Visser AW, Schonkeren-Ravensbergen B, Dolezal N, et al. (mayo de 2022). "Sinergismo entre el péptido antibacteriano y antibiofilm sintético (SAAP) -148 y halicina". Antibióticos . 11 (5): 673. doi : 10.3390/ANTIBIOTICS11050673 . PMC 9137631 . PMID  35625317. 
  36. ^ ab Rendon A, Schäkel K (marzo de 2019). "Patogenia y tratamiento de la psoriasis". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 20 (6): 1475. doi : 10.3390/ijms20061475 . PMC 6471628 . PMID  30909615. 
  37. ^ Kanagasingam S, Chukkapalli SS, Welbury R, ​​Singhrao SK (diciembre de 2020). "Porphyromonas gingivalis es un fuerte factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer". Revista de informes sobre la enfermedad de Alzheimer . 4 (1): 501–511. doi :10.3233/ADR-200250. PMC 7835991 . PMID  33532698. 
  38. ^ Rizzo R (junio de 2020). Spindler KR (ed.). "Papel controvertido de los herpesvirus en la enfermedad de Alzheimer". Más patógenos . 16 (6): e1008575. doi : 10.1371/journal.ppat.1008575 . PMC 7302436 . PMID  32555685. 
  39. ^ "Investigación biomimética del Barron Lab". web.stanford.edu . Consultado el 22 de octubre de 2021 .
  40. ^ DePalma A (30 de junio de 2015). "Péptidos: nuevos procesos, menores costos". GEN - Noticias de Ingeniería Genética y Biotecnología . Consultado el 30 de noviembre de 2021 .

Otras lecturas

enlaces externos