El péptido antimicrobiano de catelicidina (CAMP) es un péptido antimicrobiano
codificado en el ser humano por el gen CAMP . [1] La forma activa es LL-37 . En humanos, CAMP codifica el péptido precursor CAP-18 (18 kDa), que se procesa mediante escisión extracelular mediada por la proteinasa 3 en la forma activa LL-37. [2] [1]
La familia de las catelicidinas incluye 30 tipos de los cuales LL-37 es la única catelicidina en el ser humano. [3]
Las catelicidinas se almacenan en los gránulos secretores de neutrófilos y macrófagos y pueden liberarse tras la activación por los leucocitos. [4] Los péptidos de catelicidina son moléculas de naturaleza dual llamadas anfífilos : un extremo de la molécula es atraído por el agua y repelido por las grasas y proteínas, y el otro extremo es atraído por las grasas y proteínas y repelido por el agua. Los miembros de esta familia reaccionan a los patógenos desintegrando, dañando o perforando las membranas celulares.
Por tanto, las catelicidinas desempeñan un papel fundamental en la defensa inmune innata de los mamíferos contra la infección bacteriana invasiva. [5] La familia de péptidos catelicidinas se clasifica como péptidos antimicrobianos (AMP). La familia AMP también incluye las defensinas . Mientras que las defensinas comparten características estructurales comunes, los péptidos relacionados con catelicidina son muy heterogéneos. [5] Los miembros de la familia de catelicidinas de polipéptidos antimicrobianos se caracterizan por una región altamente conservada (dominio catelicidina) y un dominio peptídico de catelicidina altamente variable. [5]
Los péptidos de catelicidina se han aislado de muchas especies diferentes de mamíferos , incluidos los marsupiales. [6] Las catelicidinas se encuentran principalmente en neutrófilos , monocitos , mastocitos , células dendríticas y macrófagos [7] después de su activación por bacterias, virus, hongos, parásitos o la hormona 1,25-D , que es la forma hormonalmente activa de la vitamina D. . [8] Se han encontrado en algunas otras células, incluidas las células epiteliales y los queratinocitos humanos . [9]
Etimología
El término fue acuñado en 1995 a partir de cathelin , debido al característico dominio similar a cathelin presente en las catelicidinas. [10] El nombre cathelin en sí se acuñó a partir del inhibidor de catepsina L en 1989. [11]
Mecanismo de actividad antimicrobiana.
La regla general del mecanismo que desencadena la acción de la catelicidina, como la de otros péptidos antimicrobianos, implica la desintegración (daño y perforación) de las membranas celulares de los organismos hacia los cuales el péptido es activo. [4] Se han observado efectos antimicrobianos contra patógenos fúngicos, bacterianos y virales. [ cita necesaria ]
Las catelicidinas destruyen rápidamente las membranas lipoproteicas de los microbios envueltos en fagosomas después de la fusión con los lisosomas de los macrófagos . Por tanto, LL-37 puede inhibir la formación de biopelículas bacterianas . [12]
Las propiedades pleiotrópicas de LL-37 en relación con las diferentes células y tejidos.
Además, induce la angiogénesis [17] y regula la apoptosis. [18] Estos procesos están desregulados durante el desarrollo del tumor y, por lo tanto, LL-37 podría estar involucrado en la patogénesis de los tumores malignos. [ cita necesaria ]
Características
Las catelicidinas varían en tamaño de 12 a 80 residuos de aminoácidos y tienen una amplia gama de estructuras. [19] La mayoría de las catelicidinas son péptidos lineales con 23-37 residuos de aminoácidos y se pliegan en hélices α anfipáticas . Además, las catelicidinas también pueden ser moléculas de pequeño tamaño (12-18 residuos) con estructuras de horquilla beta, estabilizadas por uno o dos enlaces disulfuro. También están presentes péptidos de catelicidina aún más grandes (39-80 residuos de aminoácidos). Estas catelicidinas más grandes muestran motivos de prolina repetitivos que forman estructuras extendidas de tipo poliprolina . [5]
En 1995, Gudmundsson et al. Se supone que el péptido antimicrobiano activo está formado por un dominio C-terminal de 39 residuos (denominado FALL-39). Sin embargo, solo un año después se afirmó que el AMP maduro, ahora llamado LL-37, en realidad es dos aminoácidos más corto que FALL-39. [20] [21]
La familia de las catelicidinas comparte homología de secuencia primaria con la familia de cistatinas [22] de inhibidores de cisteína proteinasa, aunque generalmente faltan residuos de aminoácidos que se consideran importantes en dicha inhibición de proteasa.
Ortólogos no humanos
Se han encontrado péptidos de catelicidina en humanos, monos, ratones, ratas, conejos, cobayas, pandas, cerdos, ganado vacuno, ranas, ovejas, cabras, pollos, caballos y canguros. [23] Se han utilizado anticuerpos contra el LL-37/hCAP-18 humano para encontrar compuestos similares a catelicidina en un marsupial. [24] Se han descrito alrededor de 30 miembros de la familia de las catelicidinas en mamíferos, y solo uno (LL-37) se ha encontrado en humanos. [4]
Los péptidos de catelicidina actualmente identificados incluyen los siguientes: [5]
Humano: hCAP-18 (dividido en LL-37)
Mono rhesus: RL-37
Ratones: CRAMP-1/2, (péptido antimicrobiano relacionado con catelicidina [25]
Ranas: catelicidina-AL (que se encuentra en Amolops loloensis ) [26]
Pollos: cuatro catelicidinas, fowlicidinas 1,2,3 y catelicidina Beta-1 [27]
Demonio de Tasmania: Saha-CATH5 [28]
Salmónidos: CATH1 y CATH2
Significación clínica
Los pacientes con rosácea tienen niveles elevados de catelicidina y niveles elevados de enzimas trípticos del estrato córneo (SCTE). La catelicidina se escinde en el péptido antimicrobiano LL-37 mediante serina proteasas de calicreína 5 y calicreína 7 . Se sospecha que la producción excesiva de LL-37 es una causa contribuyente en todos los subtipos de rosácea . [29] En el pasado se han utilizado antibióticos para tratar la rosácea, pero es posible que solo funcionen porque inhiben algunos SCTE. [30]
Los niveles plasmáticos más bajos de la proteína antimicrobiana catelicidina humana ( hCAP18 ) parecen aumentar significativamente el riesgo de muerte por infección en pacientes en diálisis . [31] La producción de catelicidina está regulada positivamente por la vitamina D. [32] [33]
SAAP-148 (un péptido antimicrobiano y antibiofilm sintético ) es una versión modificada de LL-37 que ha mejorado las actividades antimicrobianas en comparación con LL-37 . En particular, SAAP-148 fue más eficaz para matar bacterias en condiciones fisiológicas. [34] Además, SAAP-148 crea sinergia con el antibiótico reutilizado halicina contra bacterias y biopelículas resistentes a los antibióticos. [35]
Se cree que LL-37 desempeña un papel en la patogénesis de la psoriasis (junto con otros péptidos antimicrobianos). En la psoriasis, los queratinocitos dañados liberan LL-37, que forma complejos con material autogenético (ADN o ARN) de otras células. Estos complejos estimulan las células dendríticas (un tipo de célula presentadora de antígenos) que luego liberan interferón α y β, lo que contribuye a la diferenciación de las células T y a la inflamación continua. [36] También se ha descubierto que LL-37 es un autoantígeno común en la psoriasis; Se encontraron células T específicas de LL-37 en la sangre y la piel en dos tercios de los pacientes con psoriasis de moderada a grave. [36]
LL-37 se une al péptido Ab, asociado con la enfermedad de Alzheimer. Un desequilibrio entre LL-37 y Ab puede ser un factor que afecte a las fibrillas y placas asociadas a la EA. Las infecciones orales crónicas por Porphyromonas gingivalis y herpesvirus (HSV-1) pueden contribuir a la progresión de la demencia de Alzheimer. [37] [38]
Aplicaciones
La investigación sobre la familia AMP, particularmente en lo que respecta a su mecanismo de acción, ha estado en curso durante casi 20 años. A pesar del interés sostenido, los tratamientos derivados o que utilizan AMP no se han adoptado ampliamente para uso clínico por varias razones. [39] Uno, los fármacos candidatos a partir de AMP tienen una ventana estrecha de biodisponibilidad, porque las proteasas descomponen rápidamente los péptidos. En segundo lugar, los fármacos peptídicos son más caros de producir que los fármacos de molécula pequeña, lo cual es problemático ya que los fármacos peptídicos deben administrarse en grandes dosis para contrarrestar la rápida degradación enzimática. Estas cualidades también limitan las vías de administración, normalmente a inyección, infusión o terapia de liberación lenta. [40]
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enlaces externos
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P49913 (Catelicidina humana) en el PDBe-KB .