CYP3A5

Enzima implicada en el metabolismo de fármacos.

El citocromo P450 3A5 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CYP3A5 .

Distribución de tejidos

La CYP3A5 codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . Como la mayor parte del citocromo P450, la CYP3A5 se expresa en la próstata y el hígado. ^[5] También se expresa en el epitelio del intestino delgado y del intestino grueso para su captación y en pequeñas cantidades en el conducto biliar, la mucosa nasal, el riñón, la corteza suprarrenal, el epitelio de la mucosa gástrica con metaplasia intestinal, la vesícula biliar, los conductos intercalados del páncreas, las células principales de la paratiroides y el cuerpo lúteo del ovario (a nivel proteico). ^[5]

Importancia clínica

Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Esta proteína se localiza en el retículo endoplasmático y su expresión es inducida por glucocorticoides y algunos agentes farmacológicos. La enzima metaboliza fármacos como la nifedipina y la ciclosporina, así como las hormonas esteroides testosterona, progesterona y androstenediona. Este gen es parte de un grupo de genes del citocromo P450 en el cromosoma 7q21.1. Este grupo incluye un pseudogén, CYP3A5P1 , que es muy similar a CYP3A5 . Esta similitud ha causado cierta dificultad para determinar si las secuencias clonadas representan el gen o el pseudogén. ^[6]

CYP3A4/3A5 son un grupo de monooxigenasas de hemo-tiolato. En los microsomas hepáticos, esta enzima está involucrada en una vía de transporte de electrones dependiente de NADPH. Oxida una variedad de compuestos estructuralmente no relacionados, incluidos esteroides, ácidos grasos y xenobióticos. ^[5] El análisis de inmunotransferencia de microsomas hepáticos mostró que CYP3A5 se expresa como una proteína de 52,5 kD, mientras que CYP3A4 migra como una proteína de 52,0 kD. ^[7] La ​​subfamilia CYP3A humana, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y CYP3A43, es uno de los sistemas de biotransformación más versátiles que facilitan la eliminación de fármacos (37% de los 200 fármacos más frecuentemente recetados en los EE. UU. ^[8] ).

El CYP3A4 y el CYP3A5 juntos representan aproximadamente el 30% del citocromo P450 hepático, y aproximadamente la mitad de los medicamentos que son metabolizados oxidativamente por el P450 son sustratos del CYP3A. ^[9] Tanto el CYP3A4 como el CYP3A5 se expresan en el hígado y el intestino, siendo el CYP3A5 la forma predominante expresada en los tejidos extrahepáticos. ^[9]

Inhibición selectiva y relevancia terapéutica

Tradicionalmente se ha considerado que las enzimas CYP3A (de tipo salvaje) son funcionalmente redundantes y se distinguen principalmente por sus patrones de expresión. Dado que CYP3A5 casi siempre se expresa en niveles significativamente más bajos que CYP3A4, la comprensión de su importancia clínica era limitada. La mayoría de los estudios que sugerían funciones metabólicas no superpuestas aparte de CYP3A4 se limitaban a pequeñas diferencias en los metabolitos producidos a partir de fármacos que, en sí mismos, seguían siendo sustratos de CYP3A4. ^[10] Sin embargo, en 2016 se descubrió que CYP3A5 mediaba la resistencia adquirida a fármacos en el adenocarcinoma ductal pancreático, un tipo de cáncer de páncreas . ^[11] Esto no solo mostró un contexto de expresión selectiva de CYP3A5, sino que también demostró una necesidad terapéutica de inhibición selectiva de CYP3A5 e insinuó que su función metabólica no era completamente redundante con CYP3A4. De hecho, poco después se desarrollarían herramientas químicas que podrían demostrar y probar la actividad metabólica selectiva de CYP3A5.

En 2020, Wright et al. informaron sobre el primer inhibidor selectivo de CYP3A5, el clobetasol propionato . ^[12] El estudio demostró una fuerte inhibición de CYP3A5 y mostró su alta selectividad sobre otras enzimas CYP3A, incluida CYP3A4. Se propuso que el clobetasol propionato ocupaba de manera diferencial el sitio de unión de CYP3A5 en comparación con CYP3A4 (lo que luego se validaría con estudios posteriores). ^[13]

Distribución de alelos

El gen CYP3A5 tiene varias variantes funcionales, que varían según la etnia. El alelo CYP3A5*1 está asociado con una metabolización normal de los medicamentos. Es más común entre las personas nativas de África subecuatorial , aunque la mutación también se produce en frecuencias bajas en otras poblaciones. El alelo CYP3A5*3 está relacionado con una metabolización deficiente de los medicamentos. Está cerca de la fijación en Europa , y también se encuentra en frecuencias altas en Asia occidental y Asia central , así como entre las poblaciones de habla afroasiática (camítico-semítica) en el norte de África y el Cuerno de África . Además, la mutación se produce en frecuencias moderadas a altas en el sur de Asia , el sudeste de Asia y el este de Asia , y en frecuencias bajas en África subecuatorial. ^{[14] [15]}

Distribución global de los alelos CYP3A5: ^[15]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[§ 1]}

1. El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP229".

Véase también

• Citocromo P450

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000106258 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000038656 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. "P08684-CP3A4_Human". UniProt . Consultado el 11 de noviembre de 2014 .
6. "Gen Entrez: CYP3A5 citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 5".
7. "CITOCROMO P450, SUBFAMILIA IIIA, POLIPÉPTIDO 5; CYP3A5". OMIM . Consultado el 11 de noviembre de 2014 .
8. Zanger UM, Turpeinen M, Klein K, Schwab M (2008). "Farmacogenética funcional/genómica de los citocromos humanos P450 implicados en la biotransformación de fármacos". Química analítica y bioanalítica . 392 (6): 1093–108. doi :10.1007/s00216-008-2291-6. PMID  18695978. S2CID  33827704.
9. "CYP3A5". PharmGKB . Consultado el 11 de noviembre de 2014 .
10. Dennison JB, Kulanthaivel P, Barbuch RJ, Renbarger JL, Ehlhardt WJ, Hall SD (agosto de 2006). "Metabolismo selectivo de la vincristina in vitro por CYP3A5". Metabolismo y disposición de fármacos . 34 (8): 1317–1327. doi :10.1124/dmd.106.009902. PMID  16679390. S2CID  1225633.
11. Noll EM, Eisen C, Stenzinger A, Espinet E, Muckenhuber A, Klein C, et al. (marzo de 2016). "CYP3A5 media la resistencia a la terapia basal y adquirida en diferentes subtipos de adenocarcinoma ductal pancreático". Nature Medicine . 22 (3): 278–287. doi :10.1038/nm.4038. PMC 4780258 . PMID  26855150. 
12. Wright WC, Chenge J, Wang J, Girvan HM, Yang L, Chai SC, et al. (febrero de 2020). "El propionato de clobetasol es un inhibidor selectivo mediado por hemo del citocromo P450 3A5 humano". Revista de química medicinal . 63 (3): 1415–1433. doi :10.1021/acs.jmedchem.9b02067. PMC 7087482 . PMID  31965799. 
13. Wang J, Buchman CD, Seetharaman J, Miller DJ, Huber AD, Wu J, et al. (noviembre de 2021). "Descifrando la base estructural de la inhibición selectiva del citocromo P450 3A5 humano". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 143 (44): 18467–18480. doi :10.1021/jacs.1c07066. PMC 8594567. PMID 34648292  . 
14. Valente C, Alvarez L, Marks SJ, Lopez-Parra AM, Parson W, Oosthuizen O, Oosthuizen E, Amorim A, Capelli C, Arroyo-Pardo E, Gusmão L, Prata MJ (28 de mayo de 2015). "Explorando la relación entre estilos de vida, dietas y adaptaciones genéticas en humanos". Genética BMC . 16 (55): 55. doi : 10.1186/s12863-015-0212-1 . PMC 4445807 . PMID  26018448. 
15. Bains RK. "Diversidad molecular y estructura poblacional en el gen CYP3A5 en África" ​​(PDF) . University College London . Consultado el 13 de junio de 2016 .

Lectura adicional

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• Lee SJ, Goldstein JA (junio de 2005). "Polimorfismos de un solo nucleótido de CYP3A4 y CYP3A5 funcionalmente defectuosos o alterados y su detección con pruebas de genotipado". Farmacogenómica . 6 (4): 357–71. doi :10.1517/14622416.6.4.357. PMID  16004554.
• Aoyama T, Yamano S, Waxman DJ, Lapenson DP, Meyer UA , Fischer V, Tyndale R, Inaba T, Kalow W, Gelboin HV (junio de 1989). "Citocromo P-450 hPCN3, un nuevo producto del gen citocromo P-450 IIIA que se expresa de forma diferencial en el hígado humano adulto. ADNc y secuencia de aminoácidos deducida y especificidades distintivas de hPCN1 y hPCN3 expresados ​​por ADNc para el metabolismo de hormonas esteroides y ciclosporina". The Journal of Biological Chemistry . 264 (18): 10388–95. doi : 10.1016/S0021-9258(18)81632-5 . PMID  2732228.
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• Hukkanen J, Hakkola J, Anttila S, Piipari R, Karjalainen A, Pelkonen O, Raunio H (octubre de 1997). "Detección de ARNm que codifica el citocromo P450 que metaboliza xenobióticos en macrófagos broncoalveolares humanos y linfocitos de sangre periférica". Carcinogénesis molecular . 20 (2): 224–30. doi :10.1002/(SICI)1098-2744(199710)20:2<224::AID-MC9>3.0.CO;2-M. PMID  9364212. S2CID  25129993.

Enlaces externos

• Página de detalles del gen CYP3A5 y ubicación del genoma humano en el navegador de genoma de la UCSC .