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Colágeno, tipo IV, alfa 1

La cadena alfa-1(IV) de colágeno (COL4A1) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen COL4A1 en el cromosoma 13. [5] [6] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [ 7] COL4A1 es una subunidad del colágeno tipo IV y desempeña un papel en la angiogénesis . [8] Las mutaciones en el gen se han relacionado con enfermedades del cerebro , los músculos , los riñones , los ojos y el sistema cardiovascular . [9] [ 10] [11] [12] El gen COL4A1 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [13]

Estructura

Gene

El gen COL4A1 reside en el cromosoma 13 en la banda 13q34 y contiene 54 exones .[5] Este gen produce 2 isoformas a través del empalme alternativo . [14]

Proteína

COL4A1 pertenece a la familia de colágeno tipo IV y contiene tres dominios: un dominio N-terminal corto , un dominio 7S triple helicoidal largo en su centro y un dominio 1 no colagenoso (NC1) en su C-terminal . [14] [15] El dominio triple helicoidal contiene repeticiones GXY interrumpidas, lo que se sospecha que permite la flexibilidad del dominio. [14] El dominio NC1 está compuesto por dos tapas triméricas, cada una con dos fragmentos alfa 1 y un fragmento alfa 2, que forman una hélice séxtuple dispuesta alrededor de un túnel axial. La interacción entre estas dos tapas ocurre a lo largo de una gran interfaz plana y está estabilizada por un enlace cruzado covalente entre las cadenas alfa 1 y alfa 2 a través de las dos tapas. [15]

Función

El colágeno tipo IV es el principal componente estructural de las membranas basales , que contiene dos o tres proteínas COL4A1. [9] Por lo tanto, COL4A1 es abundante y se encuentra en todos los tipos de membranas basales. [10] El dominio NC1 de COL4A1 es una molécula antiangiogénica importante para controlar la formación de nuevos capilares . [16] NC1 se une a la integrina α1β1 e inhibe vías de señalización de integrinas específicas en células epiteliales vasculares. También regula la expresión de HIF-1α y VEGF , presumiblemente inhibiendo la cascada de señalización de MAPK . Estos hallazgos pueden explicar la función antitumoral de NC1. [17]

Importancia clínica

Las mutaciones en los exones 24 y 25 de COL4A1 están asociadas con HANAC ( angiopatía hereditaria autosómica dominante con nefropatía , aneurismas y calambres musculares ). [18] También se ha confirmado que las mutaciones en el gen COL4A1 ocurren en algunos pacientes con porencefalia y esquizencefalia . [19] [20]

En humanos, se encontró que una nueva mutación del gen COL4A1 que codifica el colágeno tipo IV estaba asociada con cataratas congénitas autosómicas dominantes en una familia china. Esta mutación no se encontró en los miembros de la familia no afectados ni en 200 controles no relacionados. En este estudio, el análisis de secuencia confirmó que el residuo de aminoácido Gly782 estaba altamente conservado. [11] Este informe de una nueva mutación en el gen COL4A1 es el primer informe de una catarata congénita autosómica dominante no sindrómica que destaca un papel importante del colágeno tipo IV en las propiedades fisiológicas y ópticas del cristalino. [11]

Además, en el campo cardiovascular, las regiones COL4A1 y COL4A2 en el cromosoma 13q34 son un locus altamente replicado para la enfermedad de la arteria coronaria. En una pared normal de las arterias, el colágeno tipo IV actúa para inhibir la proliferación de células musculares lisas. En consecuencia, se demostró que la expresión proteica del colágeno tipo IV en las células musculares lisas vasculares humanas está regulada tanto por la proteína SMAD3 como por la estimulación del ARNm mediada por TGFβ. [12] En conjunto, se concluyó que la patogénesis de la enfermedad de la arteria coronaria puede estar regulada por los genes COL4A1 y COL4A2. [12]

También se ha informado de una encefalopatía autosómica recesiva asociada a mutaciones en este gen. [21]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen COL4A1, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [13]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000187498 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031502 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Soininen R, Haka-Risku T, Prockop DJ, Tryggvason K (diciembre de 1987). "Estructura primaria completa de la cadena alfa 1 del colágeno de la membrana basal humana (tipo IV)". FEBS Letters . 225 (1–2): 188–94. doi : 10.1016/0014-5793(87)81155-9 . PMID  3691802.
  6. ^ "Gen Entrez: colágeno COL4A1, tipo IV, alfa 1".
  7. ^ "BioGPS - su sistema de portal genético". biogps.org . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
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