Receptor muscarínico de acetilcolina M5

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.

El receptor muscarínico humano de acetilcolina M5 _, codificado por el gen CHRM5 , es un miembro de la superfamilia de proteínas integrales de membrana del receptor acoplado a proteína G. Está acoplado a la proteína G _q . ^[5] La unión del ligando endógeno acetilcolina al receptor M ₅ desencadena una serie de respuestas celulares como la inhibición de la adenilato ciclasa , la degradación de fosfoinositida y la modulación del canal de potasio . Los receptores muscarínicos median muchos de los efectos de la acetilcolina en el sistema nervioso central y periférico. Las implicaciones clínicas de este receptor no se han explorado completamente; sin embargo, se sabe que la estimulación de este receptor disminuye eficazmente los niveles de AMP cíclico y regula negativamente la actividad de la proteína quinasa A (PKA).

Ligandos

Hasta 2018 no se han descubierto agonistas o antagonistas altamente selectivos para el receptor M _{5 , pero varios agonistas y antagonistas muscarínicos no selectivos tienen una afinidad significativa por M 5} .

La falta de ligandos selectivos del receptor M5 es una de las principales razones por las que la comunidad médica tiene una comprensión tan limitada de los efectos de los receptores M5 como la posibilidad de que cualquiera o todos los efectos de los ligandos no selectivos puedan deberse a interacciones con otros receptores. No se puede descartar. Se pueden obtener algunos datos observando qué efectos son comunes entre los ligandos semiselectivos (por ejemplo, un ligando de M1 y M5, un ligando de M2 ​​y M5, y un ligando de M3 y M5), pero hasta que tanto un agonista selectivo como un Si se desarrollan antagonistas selectivos del receptor M5, estos datos deben considerarse meramente teóricos.

Agonistas

• Milamelina ((E)-1,2,5,6-tetrahidro-1-metil-3-piridinacarboxaldehído-O-metiloxima, CAS# 139886-32-1)
• sabcomelina

Moduladores alostéricos positivos

• ML-380 ^[6]
• ML-326 ^[7]
• VU-0238429 : CE50 = _1,16 µM; Selectividad >30 veces mayor que M1 y M3, inactivo en M2 y M4. ^[8]

Moduladores alostéricos negativos

• ML375 ^[9]
• VU6008667 ^[10]

Antagonistas

• VU-0488130 (ML381) ^[11]
• Xanomelina ^[12]
• difenhidramina
• doxilamina

Ver también

• Receptor muscarínico de acetilcolina

Referencias

1. GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000184984 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000074939 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (agosto de 2011). "Preensamblaje en estado inactivo de receptores acoplados a G (q) y heterotrímeros de G (q)". Biología Química de la Naturaleza . 7 (10): 740–7. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID  21873996. 
6. Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Noetzel MJ, Cho HP, Lamsal A, et al. (septiembre de 2014). "Desarrollo de un modulador alostérico (PAM) positivo para M5 novedoso y muy potente que demuestra la exposición del SNC: 1-((1H-indazol-5-il)sulfoneil)-N-etil-N-(2-(trifluorometil)bencil)piperidina- 4-carboxamida (ML380)". Revista de Química Medicinal . 57 (18): 7804–10. doi :10.1021/jm500995y. PMC 4175000 . PMID  25147929. 
7. Gentry PR, Bridges TM, Lamsal A, Vinson PN, Smith E, Chase P, et al. (Mayo 2013). "Descubrimiento de ML326: el primer PAM M5 selectivo submicromolar". Cartas de química bioorgánica y medicinal . 23 (10): 2996–3000. doi :10.1016/j.bmcl.2013.03.032. PMC 3634896 . PMID  23562060. 
8. Bridges TM, Marlo JE, Niswender CM, Jones CK, Jadhav SB, Gentry PR y otros. (junio de 2009). "Descubrimiento del primer ligando del receptor de acetilcolina muscarínico altamente preferido para M5, un modulador alostérico positivo para M5 derivado de una serie de 5-trifluorometoxi N-bencil isatinas". Revista de Química Medicinal . 52 (11): 3445–8. doi :10.1021/jm900286j. PMC 3875304 . PMID  19438238. 
9. Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Kett NR, Harp JM, Cho HP y otros. (Noviembre de 2013). "Descubrimiento del primer modulador alostérico negativo (NAM) selectivo para M5 y penetrante del SNC de un receptor muscarínico de acetilcolina: (S)-9b-(4-clorofenil)-1-(3,4-difluorobenzoil)-2,3-dihidro -1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5(9bH)-ona (ML375)". Revista de Química Medicinal . 56 (22): 9351–5. doi :10.1021/jm4013246. PMC 3876027 . PMID  24164599. 
10. McGowan KM, Nance KD, Cho HP, Bridges TM, Conn PJ, Jones CK, Lindsley CW (marzo de 2017). "5 NAM con alta penetración en el SNC y una vida media corta deseada en ratas para estudios de adicción". Cartas de química bioorgánica y medicinal . 27 (6): 1356-1359. doi :10.1016/j.bmcl.2017.02.020. PMC 5508536 . PMID  28237763. 
11. Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Cho HP, Smith E, Chase P, et al. (Agosto de 2014). "Descubrimiento, síntesis y caracterización de un antagonista ortostérico M5 selectivo del receptor de acetilcolina altamente muscarínico (mAChR), VU0488130 (ML381): una nueva sonda molecular". ChemMedChem . 9 (8): 1677–82. doi :10.1002/cmdc.201402051. PMC 4116439 . PMID  24692176. 
12. Grant MK, El-Fakahany EE (octubre de 2005). "Unión persistente y antagonismo funcional por xanomelina en el receptor muscarínico M5". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 315 (1): 313–9. doi : 10.1124/jpet.105.090134. PMID  16002459. S2CID  11016091.

Otras lecturas

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• Gutkind JS, Novotny EA, Brann MR, Robbins KC (junio de 1991). "Subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina como oncogenes dependientes de agonistas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (11): 4703–7. Código bibliográfico : 1991PNAS...88.4703G. doi : 10.1073/pnas.88.11.4703 . PMC  51734 . PMID  1905013.
• Liao CF, Themmen AP, Joho R, Barberis C, Birnbaumer M, Birnbaumer L (mayo de 1989). "Clonación molecular y expresión de un quinto receptor muscarínico de acetilcolina". La Revista de Química Biológica . 264 (13): 7328–37. doi : 10.1016/S0021-9258(18)83237-9 . PMID  2540186.
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